183215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-amino-3-benzoil-fenil)-acetamid-származékok előállítására
183 215 2 A találmány tárgya eljárás bizonyos új 2-(2-amino-3-benzoil-fenil)-acetamidok és azok heterociklusos származékainak, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására. Ezek a vegyületek gyulladásgátló, lázcsökkentő, fájdalomcsillapító és vérlemez aggregációt gátló hatást mutatnak, és az őket tartalmazó készítmények orális adagolás esetén nemkívánatos mellékhatásként csak minimális mértékű gyomor irritációt okoznak. A 4 045 576 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban gyulladás- és vérlemez aggregációt gátló hatású 2-(2-amino-3-benzoil-fenil)ecetsavakat és azok észtereit és fémscit írják le. A 68/4682 számú dél-afrikai szabadalmi leírás a fenilcsoporton különböző helyzetekben számos szubsztituenst tartalmazó benzoil-fenil-acetamidokat ismertet. A leírt vegyületek egyike sem aminofenil-acetamid. Az erős gyulladásgátló hatású gyógyszerekkel kapcsolatban a múltban általában azt tapasztalták, hogy komoly mellékhatásokat váltanak ki, azaz gyomorvérzést és fekélyt okoznak, ha hatásos mennyiségüket orálisan adják be állatoknak. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek nagyon előnyösek, mert az indometacinhoz és a 4 045 576 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő kevésbé irritáló 2- (2-amino-3-benzoil-fenil)-ecetsavakhoz hasonlítva rendkívül kismértékű gyomor irritációt figyeltünk meg, ha a gyulladáscsökkentő hatást kiváltó mennyiségben adtuk be őket. A találmány az I általános képletű 2-(2-amino-3- benzoil-fenilj-acetamidokra vonatkozik, ahol a képletben R! és R2 hidrogénatomot, 1-4 szénatomszámú aikilcsoportot képvisel vagy R1 és R2 a szomszédos nitrogénatommal egy morfoüno-gyürűt alkothat, X hidrogénatomot, 1-4 szénatomszámú aikilcsoportot vagy halogénatomot jelent, Y hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot jelent. Az I általános képletü új vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokat mutatnak és hatásos mennyiségben belsőleg adagolva gyulladás csökkentésére, fájdalomtól szenvedő állatok fájdalmának enyhítésére, vérlemez aggregáció gátlására és élő állaton hőmérsékletemelkedés leküzdésére haszálhatók, mellékhatásaik azonban egyéb, erős gyulladásgátló szerekhez viszonyítva minimálisak. A gyulladásgátló hatást és a minimális mellékhatást a 3. példa termékén, azaz a 2-[2-amino-3-(4- klór-benzoil)-fenil]-acetamidon szemléltetjük. Azt tapasztaltuk, hogy ennek a vegyületnek a gyulladásgátló hatása körülbelül azonos az indometacinéval, a gyomorra gyakorolt irritációja azonban az indometacin által kiváltott irritációnak csak körülbelül 1/100-ad része. A gyulladásgátló hatást laboratóriumi állatokon Sancilio, L. F. Evans-kék karragén mellhártyaizzadmány meghatározással vizsgáltuk (J. Pharmacol. Exp. Then, 168., 199 -204. [1969.]). Az I általános képletű vegyületek a Born által leírt vizsgálati módszer (J. of Phys., 162., 67 — 68. [1962-3 és Evans és munkatársai módszere szerint (J. ofExpt. Med., 128., 877-894. [1968.]) vizsgálva gátolják a vérlemez aggregációt. A vizsgálathoz a vizsgálandó gyógyszereket patkányoknakiadjuk be és két óra múlva a patkányokból vért veszünk, így vérlemezben gazdag plazmát kapunk. A vérlemezben gazdag plazmához kollagént adunk, hogy vérlemez aggregációt indukáljunk, és összehasonlítjuk a kontrollt és a kezelt mintákat. Az I általános képletü vegyületek a Dickerson és munkatársai által leírt és Sancilio és Cheung által módosított bradykinin fájdalomcsillapító teszt szerint vizsgálva (Life Sei., 4., 2063 — 2069. [1965.] és Fed. Proc., 35., 774. [1976.]) fájdalomcsillapító hatást is mutatnak. Az I általános képletü vegyületek lázcsillapító hatását magas hőmérsékletű állatokon a láz-reakció csökkenésével szemléltetjük, anélkül, hogy a normális hőmérsékletű állatok rektális hőmérséklete változna. A patkányokon Brewer-tele élesztő szubkután injektálásával kiváltott magas hőmérsékletet reakciót kilogrammonként 4 —8 mg I általános képletű vegyület orális adagolásával küzdjük le, és a normális hőmérsékletű patkányok rektális hőmérséklete nem változik lényegesen. A találmány feladata új vegyületek és készítmények előllítása. A képletekben szereplő szimbólumok definícióiban az egyes kifejezések az alábbi jelentésüek. Az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat jelöl, példaképpen megnevezzük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, bufil-, szek-butil-, terc-butil-csoportot. A „halogénatom” kifejzés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot foglalja magában, előnyösen fluor-, klór- és brómatomot jelöl. Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében előállíthatjuk a csatolt rajz szerinti A) reakciósorozat szerint, ahol a képletekben R\ R2, X, Y a fenti jelentésű, kivéve, hogy Y nem jelenthet 1-4 szénatomszámú alkil-tio-csoportot és R3 1-4 szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoportot jelent. Azokat a vegyületeket, amelyek képletében Y 1-4 szénatomszámú alkil-tio-csoportot jelent, az olyan I általános képletű vegyületekből állítjuk elő, amelyekben Y fluoratomot jelent (Ib általános képletű vegyület) és a csatolt rajz szerinti B) reakióegyenlet értelmében járunk el. A II általános képletű közbenső termékek előállítását részletesen szemléltetjük a 6-15. előállítási példában. Általánosságban, ezeket a közbenső termékeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 2-aminobenzofenonokat először terc-butil-hipoklorittal és a megfelelő tio-acetamiddal reagáltatjuk alacsony hőmérékleten ( - 60 - - 70 °C), majd beadagoljuk a trietil-amint. A II általános képletü közbenső termékeket oldószerben, így tetrahidrofuránban Raney-nikkellel redukáljuk I általános képletü vegyületekké, kivéve ha Y 1-4 szénatomszámú alkil-tio-csoportot jelent, és az oldószer eltávolításával és kristályosítással különítjük el őket. Az I általános képletű vegyületeket a fentiekben említett egyenlettel szemléltetett módon állítjuk elő, ahol a redukciós lépésben a 5 10 15 20 25 20 35 10 45 50 55 50 65 2
