183178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbonsav-származékok előállítására
1 183 178 2 4 - [2 - (5 - Eloxi - karbonil - 2 - piperidino - bcnzoil - amino) - etil] - benzoesav - etilészter - hidroklorid 2,5 g (6,2 mmól) 4 - [2 - (5 - ciano - 2 - piperidino - benzoil - amino) - etil] - benzoesav - etilésztert 80 ml etanolban feloldunk, és az oldatot sósavval telítjük. A keveréket szobahőmérsékleten 6 napig állni hagyjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot jeges vízben feloldjuk, pH-értékét nátronlúggal 9-re beállítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a lepárlási maradékot éterben éteres sósavval hidrokloriddá alakítjuk. Kitermelés: 2,5 g (89,1 %). Olvadáspont: 86 - 88 °C. SI. pet (Ut 82. példa 4 - [2 - (5 - Karboxi - 2 - piperidino - benzoil - amino) - etil] - benzoesav Előállítva 4 - [2 - (5 - etoxi - karbonil - 2 - piperidino - benzoil - amino) - etil] - benzoesav - etilészter - hidrokloridból a 2. példa szerint végzett lúgos hidrolízissel. Kitermelés: 92-%. Olvadáspont: 242 °C. 83. példa 4 - [2 - (2 - [4 - Hidroxi - piperidino] - 5 - nitro- benzoil - amino) - etil] - benzoesav - metilészter a) 4 - [2 - (2 - Klór - 5 - nitro - benzoil - amino)- etil] - benzoesav - metilészter 8 g (40 mmól) 2 - klór - 5 - nitro - benzoesavat 40 ml abszolút tetrahidrofuránban 6,8 g (44 mmól) N,N' - karbonil - diimidazollal ímidazoliddá alakítunk. A keveréket 2 órán át reagáltatjuk, majd szobahőmérsékleten 7,9 g (44 mmól) 4 - (2 - amino- etil) - benzoesav - metilésztert adunk hozzá, és a reakcióelegyet még kb. 16 órán ál keverjük. Ezután az oldószert iedeszlilláljuk, és a nyers terméket kovasavgé! oszlopon, eluensként toluol-elilacetál I : l arányú keverékével kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 12 g (83 %). Olvadáspont: 163 °C. b) 4 - [2 - (2 - [4 - Hidroxi - piperidino] - 5 - nitro - benzoil - amino) - etil] - benzoesav - metilészter 5 g (14 mmól) 4 - [2 - (2 - klór - 5 - nitro - benzoil - amino) - etil] - benzoesav - metilésztert 100 ml etanolban oldva 2,83 g (28 mmól) 4 - hidroxi - piperidinnel 14 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén melegítünk. Ezután az oldószert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk, a száraz maradékot jeges vízben feloldjuk, pH-értékét hígított sósavval 5-re beállítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szántjuk, a kloroformot ledesztilláljuk, és a maradékot izopropanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 5,5 g (92 %). Olvadáspont: 147 °C. 4 - /2 - (5 ~ Amino - 2 - [4 - hidroxi - piperidino] - benzoil - amino) - etil] - benzoesav - metilészter 5,3 g (12,4 mmól) 4 - [2 - (2 - [4 - hidroxi - piperidino] - 5 - nitro - benzoil - amino) - etil] - benzoesav - metilésztert 100 ml metanolban, 10 %os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten 1 bar hidrogénnyomáson hidrogénezünk. Kitermelés: 91 %. Olvadáspont: 78 °C. 84. példa 85. példa 4 - [2 - (5 - Klór - 2 - (4 - hidroxi - piperidino] benzoil - amino) - etil] - benzoesav - metilészter 20,5 g (52 mmól) 4 - [2 - (5 - amino - 2 - [4 - hidroxi - piperidino] - benzoil - amino) - etil] - benzoesav - metilésztert 80 ml félig tömény jéghideg sósavban feloldunk, és 25 ml jéghideg vízben oldott 4 g nátrium-nitrittel diaz.otáljuk. Az oldatot 10 ml HC1 és 6 g rézpor szuszpenziójához csepegtetjük. A nitrogénfejlődés megszűnése után viszkózus olaj válik ki. Az olajat kloroformmal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és a maradékot kovasavgél oszlopon elilacelát-melanol 9 : l arányú keverékével eluálva tisztítjuk. Kitermelés: 30%. Olvadáspont: 20 °C alatt. 86. példa 4 - [2 - (5 - Klór - 2 - [4 - hidroxi - piperidino] - benzoil - amino) - etil] - benzoesav 4,5 g (11,3 mmól) 4 - [2 - (5 - amino - 2 - [4 - hidroxi - piperidino] - benzoil - amino) - etil] - benzoesav - metilésztert 20 ml félig tömény sósavban feloldunk, és 0°C-on 6 ml vízben oldott 0,87 g (12,4 mmól) nátrium-nitrittel diazotáljuk. Az oldatot 1,2 g rézpor 3 ml tömény sósavval készített szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd kb. 20 percig 75 °C-on melegítjük. A lehűtött oldatot kloroformmal extraháljuk, a kioroformos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kovasavgél oszlopon kloroform-metanol 9 : 1 arányú keverékével eluálva tisztítjuk. Kitermelés: 2,4 g (52 %). Olvadáspont: 190 °C. 87. példa 4 - [2 - (5 - Klór - 2 - [3 - hidroxi - piperidino] - benzoil - amino) - etil] - benzoesav - metilészter Előállítva 4 - [2 - (5 - amino - 2 - (3 - hidroxi - piperidino] - benzoil - amino) - etilj - benzoesav - metilészterböl a 85. példa szerint. Kitermelés: 30 %. Olvadáspont: 20 °C. 88. példa 4 - [2 - (5 - Klór - 2 - [3 - hidroxi - piperidino] - benzoil - amino) - etil] - benzoesav - hidrát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
