183177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-laktám- antibiotikumok előállítására
1 183 177 2 Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO/CD3OD) jelek ppm-nél: 3,1 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,9 és 8,4 (m, 2H), 8,8 (d, 1H). ax) 5-Ammo-4-hidroxi-2-(5'-szulfoii-amido-2'-iiéniI- ^ metil-amino }-pirimidin 4 g (0,0123 mól) 5-benzoil-amino-4-hidroxi-2-(2'tienil-metil-amino)-pirimidint hűtés közben részletekben hozzáadunk 14,32 g (0,12 mól) klór-szulfonsavhoz. Az oldatot szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, 10 majd a fölös klór-szulfonsavat jeges vízbe való öntéssel elbontjuk. A kivált 5-benzoil-amino-4 hidroxi^-^-klórszulfoni!-2 -tiénil-metil-amino)-pirimidint szűrőn szívatással elválasztjuk, és vákuumban foszfor-pentoxid fölöli szárítjuk. 15 Kitermelés 4,6 g (88,5 %). infravörös spektrum: 1170, 1370 cm'1. Magmágneses rezonancia spektrum: (DMSO/CD3OD) jelek ppm-nél: 4,8 (s, 2Hj, 7,1 (dd, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,9 (m, 2H), 8,4 (s, 1H). 20 4,6 g (0,0108 mól) 5-benzoil-amino-4-hidroxi-2- (5,-kIór-szulfonil-2,-tiénil-metil-amino)-pirimidint 100 ml acetonban szuszpeudálunk, és 10 ml, tömény, vizes ammónium-hidioxidot adunk hozzá, 10 percig vízfürdőn melegítjük, mire vizes oldatot kapunk. Ezt az oldatot 25 vákuumban bepároljuk, a száraz maradékot vízzel eldörzsöljük, és szűrőn szívatással elválasztjuk. A szilárd maradékot 30 ml vízben szuszpendáljuk, 2 g nátriumhidroxidot adunk hozzá, és 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vízzel hígítjuk, aktív szén- 30 nel kezeljük, megszűrjük, a szüredéket 2 n sósavval 7 pH-ra állítjuk be, és éjjelen át állni hagyjuk. A kivált csapadékot szűrőn szívatással elválasztjuk, éb vízből átkristályosítjuk. Kitermelés 0,85 g (26,1 %). 35 Infravörös spektrum: 1150, 1340 cm"1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSOfCD3OD) ppm-nél : 4,55 (s,2H), 6,95 (d,2H), 7,35 (d, 1H). Ureidokarbonsavak előállítása a) D-a-2-(2‘-Fiiril-metil-amino-4-hidroxi-5-pirimidinü)~ 45 ureido-fenil-ecetsav 2,47 g (0,012 mól) 5-amino-2-(2'-fűril-metil-amino- 4 hidroxi-pirimidint 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban XIII általános képlet ü oldunk, és az oldathoz 1,65 ml trietil-aminl adunk. Ezt az oldatot 0°-on hozzácsepegtetjük 1,20 g foszgén 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakciókeveréket jéggel való hűtés közben 10 percig tovább keverjük, majd az át nem alakult foszgén eltávolítására íz oldaton nitrogénáramot fúvatunk át. 1,8 g (0,012 mól) D-a-amino-fenil-ecetsavnak 50 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyével készült szuszpenzióját hűtés és keverés közben 12 ml n nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával oldatba visszük. Ezt az oldatot jéggel hűtjük, mialatt a fentiek szerint előállított szuszpenziót hozzácsepegtetjük, és közben n nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával a pH-t 8,0-8,5 között tartjuk. A rcakciókevcrékct ezután 5°-on egy óra hosszat és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, a maradék vizes oldatot 8,0—8,5 pH-nál etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A vizes fázist hűtés és keverés közben híg sósavval 2,9 pH-ra megsavanyítjuk. A kivált szilárd terméket szűrőn szívatással elválasztjuk, kevés jéghideg vízzel mossuk, és szárítjuk. Kitermelés 2,8 g (70 %). infravörös spektrum:3320(széles), 1650, 1550 cm’1. Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13+D20) ppm: 4,4 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 6,3 (m, 2H), 7.5 (m, 6H), 8,1 (s, 1H). b ) D-a-{[2-(' -Metil-5' -pirimidinil-metil-ammo)-4-hid-roxi5-pirimidinil]-ureido)-p-hidroxi-fenil-ecetsav 2,32 g (0,01 mól) 5-amino-2-(2,-metil-5,-pirimidinilmctil-amino)-4-hidroxi-pirimidint 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 4 ml trimetilszilil-dietil-aminnal teljes oldódásig visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és jéggel való hűtés közben 1,05 g foszgén 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük hozzá. A fölös foszgén eltávolítása után az 1. példával analóg módon 1,65 g p-hidroxi-íenil-ecetsavval reagáltatjuk tovább. Kitermelés 2,78 g (66 %). Infravörös spektrum: 3330 (széles), 1650, 1656 cm"1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO/CD3OD) ppm: 4,4 (s, 2H), 5,05 (s, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,20 (d, 211), 8,05 (s, 1H), 8,6 (s, 2H). Az előbbi módszerekkel a következő XIII általános képletű ureidokarbonsavakat állítjuk elő. ureidokarbonsavak A-(CH^Rí Kitermelés % NMR-spektrum (DMSO/CD3OD) b) p-HO-fenil-3-piridil-71 5,15 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,25 (d, 2H). 7,4 (m, 1H), 8,3 (m, 3H), 8,8 (széles s, 1H) c) 2-furil-3-piridil-66 5.5 (s, 1H), 6,3 (m, 2H). 7,4 (m, !H), 7.6 (s, 1H), 8,3 (m, 3H), 8,75 (1H) d) 2-tienil-3-piridil-64 5,50 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 8,25 (m, 3H), 8,8 (széles s, 1H) e) p-HO-fenil-3-piridil-metil-80,5 4,5 (széles s, 2H), 5,15 (s, 1H). 6,8 (d, 2H). 7,3 (m, 3H), 7,7 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,5 (m, 2H)
