183174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,6-naftiridin-származékok előállítására
183 174 halogenidcket, trialkil-foszfálokaí, N'.N-dimetil-formamiü-dimetil-acetált, diazo-metánt, használunk. Oldószerként 1-4 szénatomszámú alkoholokat, halogénezett szénhidrogéneket, aromás szénhidrogéneket, trialkilfoszfát alkilezőszerek esetén előnyösen ezek feleslegét használjuk. Savkötő szerként alkáli-karbonátokat, alkáli-hidrogén-karbonátokat, alkáli alkoholátokat, különböző szerves bázisokat, például piridint, trialkil-aminokat használunk. Az alkilezést 20—180°C közötti hőmérsékleteken 10 perc—10 óra reakcióidők alatt végezzük. A keletkező (I) általános képletű vegyületek, ahol X=kénatom, R3=l-4 szénatomszámú alkil-csoport, R1 és R2 együttesen vegyél tékvonalat jelent, a rcakcióclcgyböl szűréssel vagy oldószeres extrakciót követő bepárlással különíthetők el. Az (!) általános képletű 1,6-naftiridineket kívánt esetben nem toxikus szerves vagy szervetlen savakkal reagáltatva sóit állíthatjuk elő. Ily módon előnyösen állíthatunk elő hidroklorid, hidrobromid, foszfát, szulfát, perklorát, acetát, formiát, citrát, szalicilét sót. Karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű 1,6-naftiridinekből szerves vagy szervetlen bázisokkal is képezhetünk sókat. így alkálifémekkel (nátrium-, káliumsót), alkáliföldfémekkel (kalcium-, magnéziumsót), amurokkal képezhetünk sókat. A sókból bázis felszabadítható és kívánt esetben más sóvá alakítható. Az előállított vegyületek elsősorban gyógyszerként nyerhetnek alkalmazást. Az (I) általános képletű vegyületek jelentős antibakteriális, antifungális hatással rendelkeznek. ügyes képviselők antibakteriális hatása különféle polirezisztens Gram negatív és- Gram pozitív törzsekkel (például Vibrio parahaemoliticus. Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Shigella somiéi, Salmonella typhium, Escherichia coli, Klebsiella pneumonie, Staphylococcus aureus; Streptococcus faecalis; Bacillus subtilis törzsekkel) szemben meghaladja más ismert antibakteriális vegyületek (például nalidixsav, szuperseptyl, streptomicin) hatását. Az (!) általános képletű vegyületek biológiai aktivitását az alábbi vizsgálati eredményekkel szemléltetjük: 1. táblázat Faj eti)-2-metií-5-tioxo-5,6-dihidro-1,6-naftíridin-3-karboxilát 1-butiikarbamoil-benzimidazol-2-meti! karbamát (Benomyl) Coryneélesztőminimál élesztő bacterium kivonatos. táptalajon kivonatos michiganeuse táptalajon táptalajon MIC (mg/ml) MIC (mg/ml) MIC Staphylococcus 25 6 (mg/m!) 50 aureus 12 1,5 50 Faj 5 ctil-2-inctil-5-tioxo-5.6-dilűdro-1,6-naftiridin-3-karboxilát 1-butilkarbamoil-benzimidazol-2-mctilkarbamát (Benomyl) Bacillus cereus var. mycoides 50 1,5 50 A fenti minimális gátlási koncentráció értékeket (MIC) a következő módon kaptuk: 15 A vegyületekből 200 mg/ml felső koncentrációtól kezdve 0,03 mg/ml koncentrációig felező hígításokat készítettünk dimetilsznlfoxid segítségével úgy, hogy az oldószer a táptalaj összmennyiségének 1 %-át nem haladta meg. 20 A mikroorganizmusok spóraszuszpenzióját agarral szilárdított glükózos élesztőkivonatos, illetve glükózos minimál táptalaj felületére oltottuk. A vizsgálatok során azt a legkisebb koncentrációértéket (MIC) határoztuk meg, mely a mikroorganizmusok növekedésében 25 niég teljes gátlást okozott. Az (I) általános képletű 1,6-naflindinekct gyógyászati felhasználás esetén mint hatóanyagot és iners, nem toxikus szilárd vagy folyékony hígító- vagy hordozó anyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd (például tabletta, drazsé, kapszula, kúp) vagy folyékony (például oldat, szuszpenzió emulzió) alakban alkalmazhatjuk. Hordozó anyagként c célra használatos anyagokat (például magnézium-sztearátot, talkumot, kaícium- 25 -karbonátot, vizet, polietiléngükolt glicerin-formolt) alkalmazhatunk. A készítmények kívánt esetben szokásos adalék anyagokat (például enruigáló szereket, szétesést elősegítő anyagokat) is tartalmazhatnak. Antibakteriális hatású gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma tág határokon belül változhat és 0,005-99 % lehet. A napi hatóanyag-dózis tág határokon belül változhat és a beteg állapotának súlyosságától, korától, 45 súlyától, a kikészítés formájától és az adott hatóanyag aktivitásától függ. Orális adagolás esetén a napi hatóanyag dózis általában 0,05-20 mg/testsúlykilogram egyszeri vagy napi többszöri adagban. A fenti adatok tájékoztató jellegűek, melyektől az adott eset kóvetel^0 ményeiíől és az orvos előírásaitól függően felfelé és lefelé egyaránt eltérhetünk. Eljárásainkban alkalmazott kiindulási vegyületek közül a (II) és (III) általános képletű vegyületek kereskedelemben kapható származékok, míg a (IV) általános képletű vegyületek irodalomból ismert módszerekkel, például (II) általános képletű vegyületből egy (III) általános képletű származékkal reagáltatva megkaphatok, így például az adott reakció megvalósításánál valameiv ro <n) és (III) általános képletű vegyületeket előnyösen 1 iners atmoszféra alatt (nitrogén védőgázhan) dipoláros aprotikus oldószerben (előnyösen N.N-dimetil-lörmamidban, hexametil-foszfor-triamidban) melegítünk. A reakciót oldószer jelenléte nélkül, ömledékben is megvalósíthatjuk. 65 4
