183172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo[2,'3':3,4]pirido[2,1-b]kinazolin-5-onok előállítására
1 183 172 2 II. Jelen találmányunk tárgya eljárás új (I) általános képlett! inclolo[2,,3,:3_.4]pirido[2,l-b]kinazolin-5-onok előállítására vonatkozik. Az (1) általános képletű vegyüietek a növényvilágból ismert (III) képletű Rutecarpin (J. Pharm. Soc. Japan 1915, 405,(1293) új szubsztituált származékait alkotják. A (III) képletű Rutecarpint a népi gyógyászaiban mint diuretikumot kedvező szíy-és keringési hatásokkal, valamint a légzést kedvezően befolyásoló szert alkalmazták. [Yao Hsuch Hstieh Pao 1966,13, 265;Comp. rend. 220, 792 (1945); 255, 1152 (1962)J. A (III) képletű Rutecarpinhoz hasonlóan az (I) általános képletű vegyüietek kiemelkedő képviselői a fentebb említett hatásuk révén mint gyógyszer nyerhetnek alkalmazást. A (111) képletű Rutecarpin előállítására, tehát az índolofl^:3,4]pirido[2,l-b]kinazolin-5-on alapváz kiépítésére legáltalánosabban alkalmazott eljárás szerint az 1,2, 3,4-tetrahidro-uorharman-l-ont vagy 3,4-dihidro-bétakarbolint egy antranilsav-származékka! reagáltatják. [J. Pharm. Soc. Japan 543, 51 (1927); 60 311 (1940); J. Chem. Soc. 1927, 1710; Angew. Chem. 50, 779 (1937); Acta Chim. Hung. 72, 221 (1972); Helerocycles 4, 23 (1976); 4, 1487 (1976); J. Am. Chem. Soc. 98, 6186 (1976); 99, 2306(1977)]. Találmányunk szerint az (I) általános képletű iiidolo [2',3,:3,4}pirido[2,l-b]kinazolin-5-onok — mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkil-csoport; R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben R5 és R2 együttesen — (CH—CHh— csoportot alkot, amely a henzolgyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódik, R?' jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, ciano-, feniloxi- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport — jó hozammal állíthatók elő a (II) általános képletű 6-fenil-hidrazono-6,7.8,9- tetrahidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazoiin-l 1-onokból vagy savaddíciós sóikból — mely képletben R, R1, R2 es R3 4 jelentése a fent megadott a Fischer féle indol szintézis [Chem. Rév. 63, 373 (1963): 69, 230 (1969): Tetrahedron 36, 161 (1980)] körülményei között. Eljárásunk előnyös kivitelezési módja szerint a (II) általános képletű pirido-kinazolin származékokat ásványi sav vagy Lewis-sav jelenlétében melegítjük. Ásványi savként előnyösen polifoszforsavat, Lewissavként fémhalogenidekct, előnyösen cink-kioridot alkalmazhatunk. A reakciót az alkalmazott katalizátortól függő hőmérsékleten hajtjuk végre. Eljárásunk különösen előnyös megvalósításakor a (II) általános képletű pirido-kinazolinl vagy savaddíciós sóját, poli foszforsavban 160 °C és 220 °C közötti hőmérsékleten melegítjük, egy súlyegység (FI) általános képletű vegyületre előnyösen öt-húsz súlyegység polifoszforsavat alkalmazva. A reakciót előnyösen 5 perctől 120 percig végezhetjük. A keletkezett (I) általános képletű indolo[2,,3':3,4] pirido[2,l-b]kinazo!in-5-onokat szokásos módon, előnyösen, a szobahőmérsékletre hűtött reakcióelcgy vízzel történő hígításával, majd a kristályosán kiváló termék eltávolításával (például szűréssel, centrifugálással) nyerhetjük ki. Találmányunk tárgya kiterjed az (I) általános képletű vegyüietek optikailag aktív izomerjeire Az optikai izo méria akkor léphet fel, ha az (I) általános képletű ve gyűlölheti R jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-csoport. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű pirido-kinazoiinok általában a (IV) általános képletű 6,7.8.9-tetrahidro-l lII-pirido(2,1 -b]kinazolin-l 1 -ónokból az (V) általános képletű fenil-diazónium-kloriddal végzett diazokapcsoldsi reakcióval állíthatók elő. A diazokapcsolást irodalomból ismert módon hajtjuk végre, előnyösen vizes -ecelsavas közegben. A (IV) általános képletű 6,7,8,9-tetrahidro-l lH-pirido[2,l-b]kinazo)in-l 1- onok irodalomból ismert vegyüietek, és például 2-piperidon-származékból és megfelelő antranilsav-származékból állíthatók elő [J. Am. Chem. Soc. 99, 2306 (1977)]. Az (I) általános képletű vegyüietek kiemelkedő képviselőit előnyös biológiai aktivitásuk révén gyógyszerként nyerhetnek alkalmazást. Egyes származékokat kedvező kardiovaszkuláris, például diuretikus hatásuk révén fejleszthetünk gyógyszerré. Az (I) általános képletű vegyüietek diuretikus aktivitására példát az 1. számú táblázatban mutatunk be. A kísérletet 16 órán át éheztetett mindkét nemű CFY patkányon per os adagolás mellett (1 %-os metil-celloszolv szuszpenzióban) végeztük. Egy-egy csoportot 3—3 egynemű állat alkotott. A vegyidet: metil-celloszolv B vegyület: 6-klór-3,4-dihidro-2H-l ,2,4-benzotiadiazin-7-szulfonamid-l ,1-dioxid (Hypothiazid) C vegyidet: 10-metil-7,8-dibidro-5H, lSH-indololl', 3’:3,4]pirido[2,l -b]kinazo!in-5-on ( 1. példa) A készítményeket orális, vagy parentcrális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki például tabletta, drazsé, kapszula, porkeverék, aerosol spray, vizes szuszpenzió vagy oldat, vagy injektálható oldat vagy szirup alakjában. A készítmények megfelelő szilárd hígító- vagy hordozó-anyagokat, steril vizes oldószert vagy nemtoxikus szerves oldószert tartalmazhatnak. Az orális 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
