183143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-(2-oxoetil))-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
1 183 143 2 A bejelentés tárgya eljárás új I általános képletű cefalosporin-származékok előállítására. Az I általános képletű vegyületek, amelyekben n jelentése 0 vagy 1, 3-oxoetil-biciklookt-2-én vagy -biciklookt-3-én vagy 3-oxoetilidén-biciklooktán szerkezetűek, ha n jelentése 0, és 3-oxoetil-biciklookt-2-én vagy 3-oxo-etilidén-biciklooktán szerkezetűek, ha n jelentése 1 (a Chemical Abstracts nómenklatúráját alkalmazva) és (a) R-i jelentése valamely II általános képletű csoport, amelyben R* jelentése tritil-védőcsoport, és R5 alkilvagy vinilcsoport ; tritilcsoport ; valamely III általános képletű acilcsoport (amelyben R« jelentése vagy alkilcsoport, amely adott esetben fenil- vagy fenoxicsoporttal helyettesített, vagy fenilcsoport ; valamely IV általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése elágazó láncú alkilcsoport ; és R2 jelentése a benzhidril-, p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzil-védőcsoportok egyike, vagy (b) R, jelentése valamely VI általános képletű acilcsoport (amelyben Q jelentése hidrogénatom, és Ar jelentése fenilcsoport); valamely VII általános képletű acilcsoport, amelyben X jelentése oxigénatom és Ar jelentése a fenti; valamely VIII általános képletű acilcsoport, amelyben Ar jelentése a fenti és B adott esetben alkoxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoportot jelent. R2 jelentése metoxi-benzil-, nitro-benzil- vagy benzhídrilcsoport. Megjegyezzük, hogy az alkil- vagy acilcsoportok vagy részek, amelyeket fentebb említettünk (vagy amelyeket a továbbiakban említünk) 1—4 szénatomosak (amennyiben másként nem definiáljuk). Megjegyezzük továbbá, hogy a 3-oxoetil-biciklookt-2-én és biciklookt-3-én és a 3-oxoetilidén-biciklooktán-izomerek elegyeinek előállítása is a találmány tárgyát képezi. A II általános képletű csoportokban az OR5 csoport szin- és anti-helyzetű lehet, és ezen izomerek és elegyeik előállítása szintén a találmány tárgyához tartozik. A -szin-izomert a Ha általános képlet mutatja. Az anti-izomer a Ilb általános képlettel ábrázolható. Rí fenti jelentései közül különösen a következőket említjük: 2 - metoxi - imino- 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il)-acetil-, tritil-, formil-, acetil-, fenil-acetil-, fenoxi-acetil-, benzoil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, viniloxi-karbonil-csoport. 1. A találmány szerint azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben n jelentése 0, valamely IX általános képletű enamin hidrolízisével állíthatók elő (vagy az izomerek elegyének hidrolízisével), amely képletben Rí és R2 jelentése a fenti és R10 és R„ azonos vagy különböző és jelentése (adott esetben hidroxil-, alkoxi-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-aminocsoporttal) helyettesített alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy a közbezárt nitrogénatommal 5 vagy 6 tagú telített heterogyűrűt képez, amely adott esetben nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmaz további heteroatomként és amely adott esetben alkilcsoporttal helyettesített, - megjegyezzük, hogy a IX általános képletű anamin biciklookt-2-én vagy biciklookt-3-én szerkezetű és a biciklooktén 3-helyzetű szénatomjához kapcsolódó szubsztituens cisz- vagy transz-sztereoizomer konfigurációjú. A továbbiakban a transz-sztereoizomer konfigurációt E betűvel, a cisz-sztereoizomer konfigurációt Z betűvel jelöljük. Előnyösen olyan IX általános képletű enamint. hidrolizálunk, amelyben R10 és Rn metilcsoportot jelent. Általában a reakciót szerves savban (például hangyasavban vagy ecetsavban) vagy szervetlen savban (például sósavban vagy kénsavban) végezzük oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül, vizes vagy szerves közegben, -20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, miután - ha szükséges - az elegyet szervetlen bázissal (alkálifém-hidrogén-karbonáttal) vagy szerves bázissal (tercier aminnal vagy piridinnel) reagáltatjuk. Ha a reakciót szerves közegben végezzük, a hidrolízis elősegítésére vizet adunk a reakcióelegyhez, ha a reakciót oldószer jelenlétében végezzük, nem szükséges, hogy az oldószer a vizes savas fázissal elegyedjen; ha nem elegyedik, a fázisok érintkezését élénk keveréssel érjük el. Az alkalmazható oldószerek közül a klórozott oldószereket, az etil-acetátot, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, dimetil-formamidot és az alkoholokat említhetjük. A savas közegben végzett hidrolízis, ahol lehetséges, az I általános képletű vegyületnek az alkalmazott savval képzett addíciós sójának keletkezéséhez vezet, mely sók előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. 2. A találmány szerint azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben n jelentése 1, azon I általános képletű vegyületek oxidációjával állíthatók elő, amelyekben n jelentése 0; az oxidáció bármely ismert módszerrel, különösen a 2 637 176 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel elvégezhető. A IX. általános képletű vegyületek, amelyekben R10 és R„ jelentése a fenti (kivéve a hidroxil-, amino- vagy alkil-aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoportot) valamely X általános képletű, adott esetben in situ előállított vegyület {amelyben R10 és Rn jelentése a fenti és R)2 és R13, amelyek jelentése azonos vagy különböző, és jelenthetik valamely XI általános képletű csoportot, (amelyben X2 oxigénatom és R14 jelentése alkil- vagy fenilcsoport), vagy Ri2 és R13 egyike valamely XI általános képletű csoportot jelent, amelyben X2 jelentése oxigén- vagy kénatom, és a másik valamely XII általános képletű aminocsoportot jelent [amelyben R15 és R16 jelentése megegyezik R10 és Rn szubsztituenseknek a X általános képletre megadott jelentésével], vagy R12 és R13 mindegyike valamely XII általános képletű csoportot jelent} és egy XIII általános képletű cefalosporin-származék, amelyben R, és R2 jelentése az I általános képletre megadott jelentéssel azonos, és a származék 3-metil-biciklookt-2-én vagy 3-metil-biciklookt-3-én vagy 3-metilén-biciklooktán szerkezetű reakciójával állíthatók elő. A reakciót általában szerves oldószerben, így dimetilformamidban, hexametil-foszfortriamidban, dimetil-acetamidban, acetonitrilben vagy oldószerelegyben (például dimetil-formamid-tetrahidrofurán, dimetil-formamid-dimetil-acetamid, dimetil-formamid-éter vagy dimetil-formamid-dioxán elegyében) végezzük 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Ha olyan X általános képletű vegyületet választunk amelyben a XII általános képletű csoport -NR10Rn csoporttól különbözik, akkor előnyös a vegyületet úgy választani, hogy a HNR15R16amin illékonyabb legyen, mint a HNR10Rnamin. Azok a IX általános képletű vegyületek, amelyekben R10 és Rn azonos vagy különböző, és jelentése hidroxil-, amino- vagy alkil-aminocsoporttal szubsztituált alkil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
