183136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-21-karboxilátok előállítására
1 183 136 2 termék könnyen állítható elő, olcsó szteroid kiindulási anyagból, nagy kitermeléssel és enyhe üzemi feltételek mellett. A találmány szerinti eljárást részletesebben példákkal szemléltetjük, melyekre az nem korlátozódik. 1. példa (A) DMSO-nátriumsó előállítása: 40 ml DMSO és 250 ml THF folyékony elegyéhez 10.4 g nátrium-hidridet adunk 70 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában, majd az elegyet 4 órán át keverjük. A reagenst zagyalakban nyerjük. (B) A (IV) általános képletű termék előállítása: 500 ml THF-hez 26,0 g-nyi elegyet adunk, mely 6,53 g 17/3-hidroxi-pregn-4-én-20-in-3-on-etilénacetált [3,3- -(etiIén-dioxi)-17/3-hidroxi-pregn-4-én-20-in] és 19,47 g 17/3-hidroxi- pregn-5-én-20-in-3-on-etilénacetált [3,3-- (etilén -dioxi) -17/3 - hidroxi - pregn - 5- én-20-in] tartalmaz, majd a kapott eredő elegyet szobahőmérsékleten hozzáadjuk a már leírt módon kapott zagyállapotú reagenshez, s az így kapott elegyet két órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet -20 °C hőmérsékletre hűtjük és az elegyen átáramoltatunk gázállapotú szén-djoxidot, keverés mellett, két órán át. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre engedjük melegedni, majd 450 ml vizet adunk hozzá és az eredő elegyet 30 percen át keverjük. Ezután a THF-t teljesen kidesztilláljuk, a maraékot 10 °C hőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrési maradékot mossuk és szárítjuk. így 32,4 grammnyi elegyet kapunk, melyből 29,32 g a kívánt termék, nevezetesen a nátrium - 3,3 - (etilén - dioxi) -11 ß - hidroxi - 17a - pregn - -5-én-20-in-21-karboxilát és a nátrium - 3,3-(etilén-dioxi)-17/3-hidröxi-17a-pregn-4-én-20-in-21 -karboxilát szilárd halmazállapotú elegye; a reakciótermék 90.5 %-os tisztaságú, amit gázkromatográfiásán határoztunk meg. IR (KBr): 1585, 2200, 3500 cm'1 (C) (VI) általános képletű tennék előállítása a (IV) általános képletű termékből: A fenti módon kapott szilárd terméket 1890 ml metanolban feloldjuk és hozzáadunk hidrogénező katalizátort az oldathoz. Az oldatot ezután 55 DC-on 10 kg/cm2 hidrogénnyomáson mintegy 4 órán át reagáltatjuk. A hidrogénezéshez a katalizátort úgy állítjuk elő, hogy 6,74 g aktív faszénen hordozott 2,69 g níkkel-klorid-hexahidráthoz 125 ml vízben oldott 2,3 g nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot csepegtetünk. A hidrogénezés befejezése után a katalizátort kiszűrjük a reakcióoldatból. A szűrlethez 25 ml 35 %-os vizes sósavoldatot adunk és az elegyet 50 °C-ra melegítve tartjuk egy órán át az acetál elbontása céljából, majd a reakcióelegyet semlegesítjük 7 %-os vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal és a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot benzollal extraháljuk, majd a benzolt elpárologtatjuk. A szárazra párolt termék 26,3 g 3-(17/3-hidroxi-androszt-4-én-3-on-17a-il)-propiolakton, melynek tisztasága 86,1 %-os. 2. példa Nátrium-3,3-(etilén-dioxí)-17/3-hídroxi-17a-pregn-5 -én-20-in-21 -karboxilát előállítása : 5,6 g nátrium-hidrid, 16,6 ml DMSO és 150 ml THF pépes elegyét a THF reflux-hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában 4 órán át keverjük, majd 40 °C-ra hűtjük az elegyet. Az így kapott szuszpenzióhoz 250 ml THF- ben oldott, 99,5 % tisztaságú 12,5 g 17/?-hidroxi-pregn-5-én-20-in-3-or. és az eredő elegyet 40 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0 és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és szén-dioxid-gázt adszorbeálunk az elegybe 2 órán át keverés közben. A reakció lezajlása után az elcgyhez 400 ml vízben oldott 37,5 g kálium-dihidrogén-foszfátot adunk és az így kapott elegyet 7,5 pH-n hidrolizáljuk. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 3 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson, forralás közben ledesztilláljuk a THF-t. A maradékot lassan lehűtjük, majd szűrjük. A szűrési maradékot mossuk és szárítjuk, így 15,19 g (kitermelés: 95 mól%) nátrium-3,3-(etiIén-dioxi)-17,Ő-hidroxi-17a-pregn-5-én-20-in-21-karboxilátot kapunk, melynek tisztasága — gázkromatográfiásán meghatározva - 92,2 %-os. IR (KBr): 1585, 2200, 3500 cm'1. 3. példa Nátrium-3,3 - [(2' ,2' -dimetil-propilén)-dioxi]-17/3- -hidroxi- 17a-pregn-4-én-20-in21 -karboxilát és nátrium-3,3-[(2',2'-dimetil-propilén)-dioxi]-17/3- -h idroxi-17a-pregn-5-én-20-in-21 -karboxilát elegyének előállítása: 10,4 g 57,9 %-os nátrium-hidrid, 15 ml DMSO és 120 ml THF pépes elegyét a THF reflux-hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában 4 órán át keverjük, majd 40 °C-ra lehűtjük. 3,3-[(2',2'-dimetil-propilén)-dioxi]-17/3-hidroxi-17a-pregn-4-én-20-in-21-karboxilát és 3,3-[(2',2'-dimetil-propilén)-dioxi]-17/3-hidroxi-17a-pregn-5-én-20-in-21-karboxilát 98,4 % tisztaságú elegyéből 14,02 grammot feloldunk 80 ml THF-ben és ezt az oldatot hozzáadjuk az előbbi művelet során kapott pépes oldathoz, majd a kapott elegyet 40 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0 és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és abba szén-dioxidgázt abszorbeálunk keverés közben 2 órán át. A reakció lezajlása után 300 ml vízben oldott 40,2 g kálium-dihidrogén-foszfátot adunk a reakcióelegyhez, és az így kapott elegyet hidrolizáljuk, majd 150 ml n-oktánt adunk hozzá, hogy a nátrium-hidriddel jelenlevő olajat leoldjuk és eltávolítsuk. Ezt követően az elegyet keverés közben 40 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával, a THF reflux-hőmérsékletén forraljuk, majd forralás közben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a THF-t. A maradékot lassan hűtjük és szűrjük. A szűrési maradékot mossuk és szárítjuk, így a cím szerinti termékből 15,78 grammot kapunk (kitermelés: 92 mól%), melynek gázkromatográfiásán meghatározott tisztasága 93,8 %-os. IR (KBr): 1585, 2200, 3500 cm'1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
