183130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antracén-9,10-bisz(karbonil)-hidrazon-származékok előállítására
1 183 130 A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű antracén-9,10-bisz(karbonil-hidrazon)-származékok előállítására. Az (1) általános képletben Z jelentése metilidéncsoport, R2 jelentése (1) vagy (2) képletű csoport, mely képletekben p jelentése 1 vagy 2, q jelentése 0,1 vagy 2, R' jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkücsoport, R" jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, Rí jelentése (3) képletű csoport, mely utóbbi képletben m jelentése 2, 3, 4 vagy 5,R' és R" jelentése a megadott, és az -NR'R” csoport lehet morfolinocsoport, továbbá az (1) képletben X jelentése tioxo-csoport. Az antracén-9,10-bisz(karbonil) magon levő hidrazono-helyettesítők lehetnek azonosak vagy különbözők és lehetnek szín- vagy anti-formában. Ezen felül, ha az antracén mag 1-, 4-, 5- vagy 8-helyzetében levő hidrogénatomok miatt az antracén mag C9 és Ci0 szénatomjai és a szomszédos atomok közötti kötések csak korlátozottan rotálhatnak, akkor a C9 és C)0 szénatomon a (4) képletű csoportok cisz- (mindkettő azonos irányban emelkedik ki az antracén gyűrű síkjából) vagy transz-formában (ellenkező irányban emelkednek ki a gyűrű síkjából) állhatnak. NMR spektrum adatok alapján 29 °C-on az ilyen vegyületek rotációs izomerjeik elegyeként vannak jelen (négy, az ~N(CH3)2 csoporthoz rendelhető csúcs van a spektrumban), 85 C-on azonban a négy csúcs egyetlen éles szinguletté folyik össze. A spektrumot deutero-kloroformban vettük fel. Hűtés hatására a kvadruplett újra megjelenik. Vékonyrétegkromatográfiás futtatással 24 °C-on két foltot kapunk. Az UV színképek azt mutatják, hogy az antracén gyűrűhöz közel levő kettős kötéseknek ki kell emelkedniük a gyűrű síkjából. A találmány szerinti új vegyületek jellegzetes olvadásponttal és abszorpciós spektrummal rendelkező sárga kristályos anyagok formájában állíthatók elő és általánosan alkalmazott szerves oldószerekből, például rövidszénláncú alkanolokból, dimetil-formamidból, tetrahidrofuránból, metil-izobutil-ketonból és hasonlókból átkristályosítva tisztíthatok. A találmány szerinti szerves bázisok számos farmakológiailag elfogadható szerves és szervetlen sóképző vegyülettel képeznek nem-mérgező savaddíciós sókat. A savaddíciós sókat, melyeket a szabad szerves bázis egy vagy több egyenértéknyi savval való reagáltatásával állítunk elő, előnyösen valamilyen közömbös oldószerben, például a következő savakkal képezhetjük: kénsav, foszforsav, sósav, brómhidrogénsav, szulfaminsav, citromsav, tejsav, malonsav, borostyánkősav, borkősav, ecetsav, berizoesav, glukonsav, aszkorbinsav. A találmány szerinti vegyületek között a leírásunkban ismertetett alkalmazási területen nincs különbség a hatás szempontjából a szabad bázis és a nem-mérgező savaddíciós sók vonatkozásában. A találmány szerinti szabad bázisok savaddíciós sói általában kristályos, vízben, metanolban és etanolban viszonylag jól oldható, de nem-poláros szerves oldószerekben, például dietil-éterben, benzolban és toluolban elég rosszul oldódó vegyületek. A találmány szerinti új vegyületek gátolják az egerek átültetett tumorainak növekedését, mint azt a következő teszttel megállapítottuk. P 388 limfotikus leukémia teszt A kísérletet azonos nemű, 17—20 g súlyú egereken végezzük, egy csoportban 5—6 egéren. A tumor átültetését 0,1 ml vagy 0,5 ml híg hasvíz intraperitoniális beadásával hajtjuk végre, mely 106 P 388 limfotikus leukémiás sejtet tartalmaz. A vizsgálandó vegyületet intraperitoniálisan adjuk be az első, ötödik és kilencedik napon különböző adagokban. Az állatok súlyát mérjük és a túlélők számát feljegyezzük 30 napon keresztül. Az átlagos túlélési időt és a kezelt állatok túlélési arányát (T) a kontroll állatok túlélési arányhoz (C) viszonyítva kiszámítjuk. Kontroll-vegyületként 5-fluor-uracilt alkalmazunk 60 mg- kg dózisú injekció alakjában. A teszt eredményeit az 1. táblázatban tüntetjük fel. Hatékonynak tekintjük azt a vegyületet, melyre TfC X 100> 125. Feltételezhető, hogy az új, (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik számos rákos megbetegedés, elsősorban a vér rákos megbetegedései — például leukémia — ellen hatásosak kísérleti állatokban, a toxikusnál jóval alacsonyabb dózis adagolása esetén; alkalmazásuk elsősorban parenterális és intraperitoniális úton történhet. A gyógyászati készítményeket kiszerelhetjük injekciók formájában, melyek steril vizes oldatok vagy vizes diszperziók, vagy steril porokként, melyekből közvetlenül felhasználás előtt készíthető el a steril oldat vagy diszperzió, melyet beinjektálnak. A készítménynek minden esetben sterilnek kell lennie és annyira folyékonynak, hogy befecskendezhető legyen, emellett stabilitását meg kell őriznie az előállítás és tárolás során, továbbá meg kell védeni a mikroorganizmusok, például baktériumok és gombák fertőző hatása ellen. A hordozóanyag lehet valamilyen oldószer vagy diszpergáló közeg, mely például vizet, etanolt, egy poliolt (úgymint gJicerolt, propilén-glikolt, folyékony polietilén-glikolt), vagy ezek e’egyét, és növényi olajokat tartalmaz. A megfelelő folyékonyságot biztosíthatjuk például valamilyen diszpergálószer, úgymint lecitin alkalmazásával, mely biztosítja, hogy a diszperzió részecskéi a kívánt méretűek legyenek, vagy felületaktív anyagok alkalmazásával. A mikroorganizmusok káros hatását különböző baktérium- és gombaellenes szerekkel előzhetjük meg, mint például paraben-származékokkal, klór-butanollal, fenollal, szorbinsawal, thimerosallal. Gyakran célszerű izotóniás anyagokat, mint például cukrokat vagy nátriumkloridot adagolni. Az injekció lassú felszívódása is -elérhető úgy, hogy a készítményben abszorpciót késleltető szereket, például alumínium-monosztearátot és zselatint alkalmaznak. A steril injekciós oldatokat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagok) kívánt mennyiségét a különböző felsorolt egyéb segédanyagokkal együtt feloldjuk egy megfelelő oldószerben, majd az oldatot kívánt esetben steril szűrésnek vetjük alá. A diszperziókat általában úgy állítjuk elő, hogy a különböző sterilizált hatóanyagokat valamilyen steril közegbe tesszük, mely közeg tartalmazza a kívánt segédanyagokat is. Ha olyan steril porokat akarunk előállítani, melyből steril injekciós oldat készíthető, célszerű a vákuum-szárítási vagy a fagyasztva szárítási technika alkalmazása, mellyel a hatóanyagot és a kívánt hatóanyagot tartalmazó steril port állítjuk elő az előzőleg sterilre szűrt oldatból. Leírásunkban a „farmakológiailag elfogadható hordozó” kifejezés alatt az alkalmazott oldószereket, diszperziós közegeket, bevonóanyagokat, baktérium- és gombaellenes szereket izotóniás és abszorpciót lassító 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
