183129. lajstromszámú szabadalom • Benciklán-fumarátot és ciklodextrint tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás azok előállítására
1 183 129 2 nátrium-hidroxiddal, kloroformmal extraháltuk, majd szárazra pároltuk. Karbetapentán-citrát (nemzetközi etalon) hozzáadása után a maradékot gázkromatográfiás mennyiségi analízisnek vetettük alá. 4-b kísérleti példa A 4-a kísérleti példában ismertetett módon gázkromatográfiás eljárással mértük az 1. példa H, I és J níintáinak a stabilitását savas oldatban. Mint ezt az 5-7. ábrák is mutatják, a kapott eredmények mindegyik minta esetén hasonlók voltak a 4-a kísérleti példa eredményeivel. 4-c kísérleti példa A 4-a kísérleti példában ismertetett oiód^n.gázkromatográfiás eljárással mértük az 1. példa N muftijának a stabilitását savas oldatban. A minta jelentősen stabilisabb volt a benciklán-fumarátnál (lásd: 8. ábra). Mindazonáltal a stabilitás némileg gyengébb volt, mint a 4-a és 4-b kísérleti példákban ismertetett béta-ciklodextrines készítményeké. 5. kísérleti példa A benciklán-fumarát és a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény emésztőrendszerből való abszorbeálhatóságának összehasonlítása végett elvégeztünk egy abszorpciós kísérletet. Három patkányból álló kísérleti csoportokat választottunk, és vékonybél-elkötéses eljárást alkalmaztunk. A nátrium-pentoveronállal elérzéstelenített patkányokon a vékonybélhurok kialakítása érdekében hasi metszést hajtottunk végre, majd a hurokba 5 ml mintaoldatot adagoltunk. Meghatározott idő után a visszamaradt gyógyszer kinyerése és mennyiségi analízise végett kimostuk a hurok belsejét. A mennyiségi analízist gázkromatográfiás eljárással hajtottuk végre. A beadott szer benciklán-fumarát-koncentrációja 1 mg/ml volt. Az eredmények a 9. ábrán láthatók. Mint ez a 9. ábrából is kitűnik, a benciklán-fumarát abszorbeálhatósága igen kiváló, és 10 perc alatt 50 %-a abszorbeálódik. Ezzel szemben a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény (D minta, amelyben a benciklán-fumarátnak a béta-ciklodextrinhez viszonyított aránya 1:1 ) csak valamivel lassabban abszorbeálódik. Mindazonáltal ez nem okoz problémát, és az abszorpciós sebesség még így is elég nagy. Megmértük más, különböző moláris arányú készítmények abszorbeálódási sebességét is, és az 1:2, 2:1 és 1:1 moláris arányú készítmények között nem észleltünk jelentős különbséget. 6-a kísérleti példa 1 Végbélen keresztül beadandó készítmények ingerlő hatásának összehasonlítása végett Witepsol W-35 alapanyag (hosszúszénláncú zsírsavak trigliceridje; gyártja a Dynamite Novel Co.) felhasználásával végbélkúpokat állítottunk elő, amelyek C és D mintákat, valamint 50 mg benciklán-fumarátot tartalmaztak. A végbélkúpokat négy Egészséges férfin vizsgáltuk abból a szempontból, hogy milyen erős ingerlő hatással vannak. Úgy találtuk — mint ez a 3. táblázatból is kitűnik -, hogy az irritáció jelentősen kisebb, ha a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítményt használjuk. 3. táblázat Minta 121 tiC L C minta (1:2) D minta (1:1) benciklán-fumarát kis fájdalom 1 fő 0 fő 0 fő égető fájdalom 0 fő 0 fő 4 fő meleg érzet 1 fő 1 fő 0 fő erős kellemetlenség érzése 0 fő 0 fő 4 fő semmi különös érzet 2 fő 3 fő 0 fő 6-b kísérleti példa Az 1. példa 0 mintáját a 6-a kísérleti példában ismertetettek szerint értékeltük ki. A 4. táblázatban közölt eredmények szerint az 0 mintával kapott eredmények nagyjából azonosak voltak a C és D mintákéval. 4. táblázat Minta Érzet D minta (2:1) benciklán-fumarát kis fájdalom 1 fő 0 fő égető fájdalom 0 fő 4 fő meleg érzet 1 fő 0 fő erős kellemetlenség érzése 0 fő 4 fő semmi különös érzet 2 fő 0 fő 7-a kísérleti példa Az oldhatóságok összehasonlítása végett az alábbi kísérletet hajtottuk végre az 1. példa mintáival. Mindegyik mintát alávetettük a Japanese Pharmacopoeia IX. kiadásában ismertetett bomlási tesztnek. Ennek során a mintákat külön-külön hozzáadtuk az említett vizsgálat I jelzésű (pH=l,2) és II jelzésű (pH=7,5) oldataihoz, valamint fölös mennyiségben (telítettségig) vízhez, és a kapott keverékeket 30 percen át ráztuk szobahőmérsékleten. Ezt követően a mintákat 10 percig centrifugáltuk 2500 fordulat/perc sebességgel, a felszínen úszó réteget levettük és megfelelően hígítottuk, majd UV méréssel mennyiségi analízist végeztünk. Az eredményeket az 5. táblázatban foglaltuk össze. A találmány szerinti készítmény oldhatósága széles pH-tartományban nagyobb a benciklán-fumaráténál, különösen akkor, ha a készítményben a moláris arány 1:1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
