183125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-3-(karboxi vagy ciano)-1, 2 dihidro-2-oxo-2,8-naftrioin-származékok előállítására
1 183 125 2 súlyától, valamint a betegség súlyosságától is. Ezért a gyomorfekély kezelését a kezelt egyénre szabva és kezelőorvos felügyelete alatt kell végezni. A 4-amino-l ,8- naftiridin-származékok vizelethajtószerként történő felhasználását hasonlóképp kell szabályozni az adott egyénre. Ha a két betegség egyazon betegnél egyszerre lép fel, ami gyomorfekély-kezelést, valamint vizelethajtásos kezelést is igényel, a 4-amino-l ,8-naftiridinszármazékok azzal a kifejezett előnnyel rendelkeznek, hogy mindkét betegség kezelését egyetlen vegyülettel végezhetjük. Ha a betegségek külön lépnek fel, a4-amino-1.8- naftiridin-származékok második hatása a kezelés alkalmazhatóságára nézve nem jelent kizáró okot vagy ellenjavallatot. A találmány szerinti vegyületek a hagyományos orális vagy parenterális úton adagolhatok szüárd anyag, folyadék vagy ízotóniás sóoldatok formájában. A szakmában ismert hagyományos segédszerek adagolási célokat szolgáló készítmények és oldatok előállítására kombinálhatok a találmány szerinti vegyületekkel, jóllehet kívánatos és keresztülvihető a vegyületeknek önmagukban illetve tiszta állapotban való felhasználása. A találmány szerinti gyomornedv-kiválasztást gátló szerek előállítására szolgáló intermedier 4-halogén-naftiridin prekurzorok a (II) általános képlettel jellemezhetők. A találmány szerinti 4-(helyettesített amino)-3- (karboxi vagy ciano)-l ,2-dihidro-2-oxo-l ,8-naftiridinszármazékok egy primer vagy szekunder aminnak egy megfelelően helyettesített 4-halogén-naftiridin prekurzorral való reagáltatásával állíthatók elő. A 4-halogén alatt klór-, bróm- vagy jód-származékokat értünk. A 4-halogén-naftiridin prekurzorokat hagyományos eljárásokkal állítjuk elő, melyek során a megfelelő 4-hidroxinaftiridin 4-hidroxi-csoportját - például tionil-kloriddal — reagáltatva 4-klór-naftiridint kapunk. A 4-jódnaftiridineket egy 4-klór-naftíridin nátrium-jódiddal való reakciójával állítjuk elő, mely reakciót megfelelő semleges oldószerben, például acetonban végzünk el. Egy másik megoldás szerint a 4-(klór, bróm vagy jód)naftiridineket közvetlenül előállíthatjuk a gyűrűn megfelelően helyettesített 4-amino-naftiridinek sósavban, hidrogén-bromidban vagy hidrogén-jodidban történő nitrozálásával. A találmány szerinti eljárással 4-amino-3-karboxi- 1,2-dihidro-2-oxo-l ,8-naftiridin-származékokat közvetlenül 2-(helyettesített amino)-nikotino-nitrilből állíthatjuk elő úgy, hogy egy rövidszénláncú ajkil-malonil-kloriddal reagáltatjuk, majd ezután nátrium-alkoxiddal vagy egy ezzel analóg erős bázissal, például kálium-alkoxiddal vagy nátrium-hidriddel vagy nátrium-amiddal egy aprotikus oldószerben végrehajtunk egy Dieckman-féle gyűrűzárást (lásd: 1. reakcióegyenlet). Alternatívaként, a 2-(helyettesített amino)-nikotinonitril reagáltatható egy di(rövidszénláncú alkil)-malonát nátriumsójával, majd közvetlen savazással 4-amino-3- karboxi-1,2-dihidro-2-oxo-l ,8-naftiridin-származékot kapunk (2. reakcióegyenlet). Ha a 2. reakcióegyenletben R1 hidrogénatomot jelent, a terméket kezelhetjük egy rövidszénláncú alkálifém-alkoxiddal, és alkilezhetjük egy rövidszénláncú alkil-, alkenil- vagy alkinil-jodíddal, -bromiddal vagy -kloriddal (R‘X, ahol R1 1—6 szénatomot tartalmaz), így megkapjuk a fent ismertetett 1 -(alkil, alkenil vagy alkinil)4-amino-3-karboxi-l ,2-dihidro-2-oxo-1.8- naftiridin-származékokat (lásd: 3. reakcióegyenlet). A 4-amino-3-(karboxi vagy ciano)-l ,2-dihidro-2-oxo-1.8- naftiridin-származékok is előállíthatok ammónia és egy megfelelően helyettesített 3-triklór-metil4-klór-1,8-naftiridin-származék reakciójával (lásd: 4. reakcióegyenlet). A 3-triklór-metil4-klór-l ,8-naftiridin prekurzort a megfelelő 3-etoxi-karboníl4-hidroxi-naftiridin foszforpentakloriddal való reakciójával állítható elő (lásd: 5. reakcióegyenlet). Az alábbi példákkal bemutatjuk a találmány szerinti termékek és közti termékek előállítását. Mindegyik előállítási példa végén feltüntetjük a gyógyszer gyomornedv-kiválasztást gátló hatását jelző indexet. Ezek az adatok — amelyeket százalékos inhibíció formájában adtunk meg — a savkiválasztás csökkenését mutatják, melyet a gyógyszerrel kezelt személyeknek a kontrollcsoportokkal való összevetéséből számítottunk ki, amikoris a vizsgált vegyületből 32 mg/kg dózist alkalmaztunk. 1. példa 4-Amino-l ,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin - 3 karbonsav-etilészter 4,14 g (0,18 grammatomsúly) nátrium 100 ml etanollal készült oldatához hozzáadtunk 28,8 g (0,18 mól)dietil-malonátot. 5 perces, szobahőmérsékleten végzett keverés után hozzáadtunk 7,14 g (0,06 mól) 2-aminonikotino-nitrilt, és az elegy et 6 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Ezt követően az elegyet lehűtöttük, 100 ml vízzel hígítottuk, majd tömény sósavval savanyítoUuk. Lehűlés után összegyűjtöttük a képződött csapadékot, és eldörzsöltük 1000 ml forrásban levő etanollal. A keveréket átszűrtük, és a szűrletet jégen lehűtöttük. így 2,9 g termék vált ki, amelynek olvadáspontja (egyidejű bomlással) 264-267 °C volt. Analízis eredmények a CnHnN303 összegképlet alapján: számított: C: 56,65; H:4,76; N: 18,02; talált: C: 56,37; H:4,79; N: 18,08. Százalékos inhibíció; 68 %. 2. példa 4-Amino-l ,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav Az előbbi reakcióból származó, forrásban levő etanolban oldhatatlan anyagot N,N-dimetil-formamidból átkristályosítottuk, így a megfelelő karbonsav kis mennyiségét nyertük ki,, melynek olvadáspontja (egyidejű bomlással) 296-298 °C volt. Analízis eredmények a C9H7N3O3 összegképlet alapján: számított: C: 52,68; H:3,44; N:20,48; talált: C: 52,27; H:3,72; N:20,23. 3. példa 4- Klór-1,2-dihidro-l-metil-2-oxo- 1,8 - naftiridin - 3- karbonsav-etilészter 0,345 g (0,15 grammatomsúly) nátrium 30 ml etanollal készített oldatához hozzáadtunk 4,8 g dietil-malonátot. Az elegyet 5 percig kevertük szobahőmérsékleten, majd egy forgó bepárlóban bepároltuk. A maradékot feloldottuk 30 ml NíN-dimetü-formamioban, és hozzáadtunk 2,67 g (0,015 mól) l-metil-lH4H-piridol2,3-d]oxizin-2,4-diont, melyet az irodalomban ismert módon, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
