183119. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin-származékokat és benzotiadiazol-származékot tartalmazó fájdalomcsillapító és izomlazító gyógyszerek előállítására
1 183 119 2 A találmány tárgya eljárás kinazolin-származékot és benzotiadiazol-származékot tartalmazó fájdalomcsillapító és izomlazító hatású szinergetikus gyógyszerkészítmények előállítására. A fájdalomcsillapító és izomlazító hatóanyagoknak többféle kombinációja ismert, amelyek különböző eredetű fájdalmak csillapítására alkalmasak. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha egy fájdalomcsillapító kinazolinon-származékot és egy, a központi idegrendszerre ható izomlazító benzotiadiazol-származékot egyidejűleg adunk be, akkor a fájdalomcsillapító és izomlazító hatás is előnyösen növelhető. Különösen azt állapítottuk meg, hogy a fájdalomcsillapító hatású kinazolinon-származék és a központi idegrendszerre ható izomlazító benzotiadiazol-származék együttes beadása meglepő módon, a komponensek hatásának összegénél nagyobb fájdalomcsillapító hatást vált ki (szuperadditív szinergizmus). Azt is megállapítottuk, hogy meglepő módon a fájdalomcsillapító hatású kinazolinon-származék a központi idegrendszerre ható izomlazító benzotiadiazol-származék hatását fokozza. Megállapítottuk még azt is, hogy például kutyánál egy kinazolinon-származék és egy izomlazítószer fentieknek megfelelő együttes beadása a vérplazmában az izomlazítószer szintjét meglepő módon és jelentősen jobban növeli, mint amikor csak az izomlazítószert adjuk be. így egy fájdalomcsillapító hatisú kinazolinon-származék és egy, a központi idegrendszerre ható izomlazító benzotiadiazol-származék egyidejű beadása, illetve hatóanyagként ezeknek a vegyületeknek a kombinációját tartalmazó gyógyszerkészítmények beadása, a fájdalomérzet hiányának előidézésénél, például fájdalomcsillapításnál, valamint az izommerev állapot, például izomgörcs kezelésénél vagy izomelernyesztéshez is különös, és előre nem látható előnyt jelent. Az említett komponensek egyidejű beadása különösen olyan esetekben hatásos, amelyekben a kezelésnél egyidejűleg fájdalomcsillapító és izomlazító hatás is szükséges. A találmány tárgya tehát olyan új gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként (a) egy fájdalomcsillapító hatású, I általános képletű kinazolinon-származékot — X hidrogén- vagy fluoratom - és (b) egy, a központi idegrendszerre ható, izomlazító hatású II képletű 5-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino)-2,1,3-benzotiadiazolt tartalmaznak. Feltételezzük, hogy a találmány tárgyát képező fájdalomcsillapító és a központi idegrendszerre ható izomlazítószernek más farmakológiai hatásai is ismertek lehetnek. Az I általános képletű vegyületek és analógjaik a szakirodalomból ismertek, például az 1 248 430 és 1 379 677 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból és az 1 248 430 és 2 058 722 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratokból. Ezek a vegyületek fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatásúak. Az I általános képletű vegyületek a következők: 1- izopropil-4-(4-fluor-fenil)-7-metil-2(lH)-kinazolinon és l-izopropil-4-fenil-7-metil-2(lH)-kinazolinon. Az első vegyület különösen előnyös. A II képletű vegyület a szakirodalomból ismert, például a 844 532 számú belga szabadalmi leírásból és a 2 636 309 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból. Ezek a vegyületek hatásos izomlazító-, valamint a fokozott izomtónust és a -remegést gátló szerek. A központi idegrendszerre ható izomlazítószer szabad bázis alakjában vagy farmakológjailag elviselhető sók, például savaddíciós sók alakjában alkalmazható. Ezek a sók ismertek, ilyen például a hidroklorid. A farmakológiai szempontból elviselhető savaddíciós sók hatékonysága nagyságrendileg megegyezik a megfelelő szabad bázis hatékonyságával. A vegyületeknek a továbbiakban megadott mennyiségi adatai a szabad bázis mennyiségére vonatkoznak. Ugyanez vonatkozik a súlyarányokra is. Különösen előnyösek azok a gyógyszerkészítmények, amelyek a) egy fájdalomcsillapító hatású kinazolin-származékként 1 -izopropil-4-(4-fluor-fenil)-7 -me til-2( 1 H)-kinazolinont és b) egy, a központi idegrendszerre ható izomlazítószerként 5-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino)-2,l ,3-benzotiadiazolt tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények ismert módon a szokásos galenikus módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy az a) aktív hatóanyagot (fájdalomcsillapító hatású kinazolinon-származékot) és a b) hatóanyagot (a központi idegrendszerre ható izomlazítószert) összekeverjük. Hozzákeverhetjük a szokásos gyógyászati segédanyagokat is, így töltőanyagokat, granulálószereket, szétesést elősegítő anyagokat, kötőanyagokat, csúsztatóanyagokat, szuszpendálóanyagokat, nedvesítőszereket, stabilizálószereket, festékanyagokat és tartósítószereket. A találmány szerinti készítményeket célszerűen szilárd alakban, például tabletták, porok, granulátum vagy kapszulák alakjában, vagy szuszpenziók, illetve emulziók alakjában dolgozzuk fel. A találmány szerinti készítményeket célszerűen egységadagként készítjük el, különösen perorális adagolásra alkalmas egyszeri adagként. Az egységadagban az a) és b) aktív hatóanyagot elkülöníthetjük egymástól, például egy bevont vagy réteges tabletta rétegeiben vagy' kapszulákban. A találmány tárgya tehát eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelynek lényege, hogy egy fenti a) pont szerinti hatóanyagot egy fenti b) pont szerinti hatóanyaggal együtt formulázunk, és adott esetben a készítményt egységnyi adaggá alakítjuk. Már említettük, hogy egy a) pont szerinti, fájdalomcsillapító hatású kinazolinon-származék és egy b), a központi idegrendszerre ható izomlazítószer kombinációjának a várhatónál nagyobb a fájdalomcsillapító hatása, és meglepő módon felülmúlja az alkotórészek hatásának az összegét. A hatás szokásos kísérletekkel kimutatható, például patkányokon végzett, az ízületi gyulladást erősítő fájdalmat mérő teszt segítségével (adjuvans arthritis) [A. W. Pircio és társai, Europ. J. of Pharmacology 31, 207—215. (1975)]. Ha egy a) hatóanyag, például az 1- izopropil-4-(4-fluor-fenil)-7 -metil-2( 1 H)-kinazolinon és egy b) hatóanyag, az 5-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino)-2,1,3-benzotiadiazol kombinációját 1,6—4,9 mg/kg, illetve 2,7-0,9 mg/kg adagokban perorálisan beadjuk, az adagtól függő szinergizmus tapasztalható. A perorálisan beadott hatóanyag egyszeri adagjának akut fájdalomcsillapító hatékonyságának klinikai vizsgálatai is azt bizonyították, hogy az a) és a b) aktív ható-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
