183114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklin-származékok előállítására
1 183 114 2 Az infravörös spektrum adatai: 2960, 2868, 1735, 1602, 1360, 1175,975 cm'1. 3b) (5Z, 13EX9R, 1 ÍR, 15R)-11,15-bisz(2-Tetrahidropiranilcxi) -16,16- dimetil-9-hidroxi-5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észter. 3,8 g 3a) példa szerint előállított tozilátot és 7,6 g kálium-nitritet 80 ml dimetil-szulfoxidban 4 órán át keverünk 65 °C-on, majd nátrium-klorid oldattal hígítjuk, többször extraháljuk dietil-éter:pentán (1:1) eleggyel, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen hexán/etil-acetát eleggyel végzett gradiens elúcióval tisztítva, 1,65 g 9|3-alkoholt kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3540, 2950, 2860, 1735,980 cm"1. 3c) (5Z, 13EM9R, 11R, 15R)-ll,15-bisz(2-Tetrahidropiraniloxi) -16,16- dimetil-9-(p-toIuolszulfoniloxi)-5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észter. 1,50 g 3b) példa szerint előállított 9/halkohol 10 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on 1,045 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk, és 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,2 ml vízzel elegyítjük, és a 3a) példában leírtak szerint feldolgozzuk. így 2,1 g 90-tozilátot kapunk olajként. Az infravörös spektrum adatai: 2960, 2860, 1735, 1601, 1365, 1175,980 cm'1. 3d) (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R)-ll,15-Dihidroxi-16,16-dimetil-9-(p - toluolszulfoniloxi) -5,13- prosztadién-18-in-sav-metil-észter. 2 g 3c) példa szerint előállított 9j3-tozilátot a tetrahidropiranil-éter védőcsoport lehasítása céljából az ld) példában leírtakhoz hasonlóan ecetsavval reagáltatunk. Szilikagélen hexán/etil-acetát gradienssel végzett tisztítás után 1,1 g 11,15-diolt kapunk olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3420, 2955, 1735,1601,1360,1175,978 cm"1. 3e) (5Z, 13EM9S, 11R, 15R)-9-Azido-l 1,15-dihidroxi-16,16-dimetil -5,13- prosztadién -18- in-sav -metil-észter. 1,1 g 3d) példa szerint előállított vegyület 20 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatát 150 mg nátrium-aziddal 6 órán át 40 °C-on melegítjük. Utána 150 ml nátrium-klorid oldattal hígítjuk, többször extraháljuk dietil-éter: pen tán (3:1) eleggyel, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szántjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen hexán/etil-acetát elegyekkel kromatografálva tisztítjuk, így 700 mg 9a-azidot kapunk olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3400 (széles), 2955,2110, 1712,978 cm"1. 4. példa (13EM1 ÍR, 15RS)-1 l,15-Dihidroxi-15-metil-9a,6-nitrilo-13-prosztén-18-in-sav. 200 mg (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15RS)-9-azido-ll,15-dihidroxi-15-metil -5,13- prosztadién -18- in-savat 20 ml etil-acetátban 24 órán át 70 °C-on melegítünk. Az oldószer eldesztillálása után szilikagélen kromatografáljuk diklór-metán/10-30 % izopropanol eleggyel, így 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3400, 2950, 2845, 1712, 1640,978 cm"1. A fenti cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4a) (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15RS)-ll,15-bisz(2-Tetrahidropiraniloxi) -15- metil-9- (p-toluolszulfoniloxi)-5,13- -prosztadién-18 -in-sav-met il-észter. 2 g (5Z, 13EM9S, 1 ÍR, 15RS)-1 l,15-bisz(2-tetrahidropiraniloxi) -9- hidroxi -15- metil-5,13-prosztadién-18- -in-sav-metil-észtert(amelyet a karbonsavból diazometánnal állítunk elő) az la) példában leírtakhoz hasonlóan 2,3 g olajos 9a-toziláttá alakítunk. Az infravörös spektrum adatai: 2960, 2865, 1735, ’601, 1365, 1175, 975 cm"1. 4b) (5Z, 13E)<9R, 1 ÍR, 15RS)-ll,15-bisz(2-tetrahidropiraniloxi) -9- hidroxi -15- metil-5,13-prosztadién• 18-in-sav-metil-észter. 2,2 g 4a) példa szerint előállított tozilátot az lb) példában leírtakhoz hasonlóan kálium-nitrittel reagáltatunk. így 1,3 g 9/3-alkohott kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3450, 2955, 1735, 978 cm"1. 4c) (5Z, 13E)<9R, 11R, 15RS)-11,15-bisz(2-Tetrahidropiraniloxi) -15-metil -9-(p-toluolszulfoniloxi)-5,13- prosztadién-18 -in-sav-metil-észter. Az le) példában leírtakhoz hasonlóan 1,3 g 4b) példa szerint előállított 9/3-aIkohoIból 1,7 g 9/3-tozilátot kapunk olajként. Az infravörös spektrum adatai: 2960, 2860, 1735, 1601, 1370, 1175,978 cm'1. 4d) (5Z, 13E)<9R, 11R, 15RS)-ll,15-Dihidroxi-15- metil-9-(p-toluolszulfoniloxi) -5,13- prosztadién -18- insav-metil-észter. Az 1 d) példában leírtakhoz hasonlóan 1,7 g 4c) példa szerint előállított anyagból 1 g 11,15-diolt kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3450, 2960, 1735,1601, 1365, 1178,975 cm"1. 4e) (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15RS)-9-Azido-ll,15-di-hidroxi-15-metil -5,13-prosztadién-l8-in-sav-metil-észter. 1 g 4d) példa szerint előállított vegyületet az 1 c) példában leírtakhoz hasonlóan nátrium-aziddal reagáltatunk. így 600 mg 9-azido-vegyületet kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai 3600, 2955, 2110, 1735,975 cm"1. 4f) (5Z, 13EX9S, 1 ÍR, 15RS)-9-Azido-l 1,15-dihidroxi-15 -metil-5,13 -prosztadién-18 -in-sav. 600 mg 4e) példa szerint előállított vegyületet az lf) példában leírtakhoz hasonlóan elszappanosítva 500 mg karbonsavat kapunk olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3420 (széles), 2960,2110, 1710, 975 cm"1. 5. példa ( 13EX11 R, 15S)-11,15 -Dihidroxi-9a,6-nitrilo-13-prosztén-18 -in-sav-metil-észte r. 150 mg (13EX11R, 15S)-11,15-dihidroxi-9o,6-nitrilo-13-prosztén-l 8-in-sav (lásd 1. példa) 10 ml diklór-metánnal készült oldatát -10 °C-on cseppenként adagolt éteres diazometán oldattal elegyítjük, amíg maradandóan sárga színű lesz az oldat. Utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagél rétegeken preparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk etil-acetát:metanol (9:1) oldószereleggyel eluálva. így 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
