183093. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol-karbamátok előállítására
1 183 093 2 Jelen találmány tárgya eljárás féregirtó hatású benzimidazol-karbamát-származékok előállítására. Pontosabban eljárást ismertetünk olyan új benzimidazol-karbamátok előállítására, amelyekben az 5(6) helyzetű szénatomhoz oxigénatomon vagy tetszőleges oxidációs fokú kénatomon keresztül egy diénlánc kapcsolódik. Ismertetjük továbbá az említett vegyületek féregirtó szerként történő felhasználását is. A benzimidazol-származékok tautomer formáit az 1. ábra mutatja be. A tautomerek megállapodás szerinti elnevezésekor az A szubsztituens az egyik tautomer formában az 5-ös helyzetben^ míg a másik tautomer formában a 6-os helyzetben áll. így azokat a benzimidazol-karbamátokat, amelyekben az ábra szerinti A szubsztituens helyén valamilyen helyettesítőt tartalmaznak, általában 5(6)-helyzetben helyettesített vegyületekként definiáljuk. Számos féregirtó hatású, 5(6)-helyzetben helyettesített benzimidazol-karbamát ismeretes (erre példákat találunk a 2 029 637 és a 2 164 690 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásokban; az 1 556 824 és a 2 052 988 számú francia szabadalmi leírásokban; valamint a 3 010 968, a 3 915 986 és a 4 002 640 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban) Féregirtó tulajdonságú benzimidazol-karbamátokat ismertet még a 2 816 694 és a 2 843 308 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás. A kereskedelemben számos 5(6)-helyzetben helyettesített benzimidazol-karbamát kapható ilyen például a Smith Kline Company által gyártott Albendazole, Oxi-bendazole és Parbendazole; a Hoechst által gyártott Phenbendazole; a Syntex által gyártott Oxphendazole; a Merck által gyártott Cambendazole és Thiabendazole; és a Janssen által gyártott Mebendazole. Találmányunk tárgya új, 5(6) helyzetben helyettesített (I) általános képletű benzimidazol-karbamátok előállítása. Az (I) általános képletben R jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport; R1 és R2 jelentése — melyek azonosak vagy eltérők lehetnek - hidrogénatom, halogénatom vagy adott esetben három halogénatommal helyettesített metilcsoport; R3 és R4 jelentése — melyek azonosak vagy eltérők lehetnek — hidrogénatom vagy metilcsoport, X jelentése oxigén-, kénatom, szulfinilvagy szulfonilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek erős féregírtó hatással rendelkeznek, és széles körben alkalmazhatók házi- és tenyészállatok gyomor-, bél-, hörgő-, tüdő- és májparazitái ellen. Az (I) általános képletű vegyületek szintézise az A) reakcióvázlat szerint egyszerű lépéseken át végezhető el. A reakcióvázlatban szereplő képletekben R, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti; Z és Z' klór- vagy brómatömot jelent; R5 hidrogénatomot vagy acetilcsoportot, jelent. Az (I) általános képletű vegyület előállításának első lépése (I. reakció) - azaz az (A) általános képletű vegyület (amelynek képletében R1 és R2 jelentése a fenti, Z és Z' azonosak vagy eltérők lehetnék, és klór- vagy brómatomot jelentenek) és egy (B) általános képletű dién (amelynek képletében R3 és R4 jelentése a fenti) közötti reakció - gyökös köztitermékeken keresztül megy végbe alkalmas katalizátorok vagy ruténium-komplexek jelenlétében. Katalizátorként redox-transzfer rendszerek — ilyenek például az--Asscher B.M. és munkatársai által ismertetett [J. Chem. Soc. 1887. oldal (1963)] rézsókból és aminokból álló rendszerek - alkalmazhatók. Ruténium-komplexeket újabban Matsumoto H. és munkatársai ismertettek [Chemistry Letters, 115. oldal (1978)] a szén-tetraklorid [olyan (A) általános képletű vegyület, amelynek képletében R1 = R2 = Z = Z' = klóratom] és az izoprén [olyan (B) általános képletű vegyület, amelynek képletében R3 = metilcsoport és R4 = hidrogénatom] közötti reakció kapcsán, melyet diklór-trisz(trifenil-foszfm)-ruténium [RUn (P/C6 Hs/3)3 Cl2 ] jelenlétében hajtottak végre. Fontos rámutatnunk, hogy az I. reakció - melyet akár redox-transzfer rendszer, akár ruténium-komplexek jelenlétében hajtunk végre — nem hely-szelektív, mivel ha a (B) általános képletű vegyületben az R3 szubsztituens különbözik, R4-től, a kettőskötés jelenléte miatt keletkező cisz- és transz-izomerek keveréke mellett egyúttal helyezeti-izomerek keveréke is keletkezik. Például szén-tetrakloridból és izoprénből kiindulva olyan (C ) általános képletű vegyületek keverékét kapjuk, ahol R1 = R2 = Z = Z' = Cl és R3 = CH3, R4 = H, illetve R3 = H, R4 = CH3. Általában a helyzeti-izomerek keveréke frakcionált desztillációval szétválasztható. A (C) és (C') általános képletű vegyületeket ezután a III. és IV. reakciók szerint 2-nitro-4-hidroxi-anilin nátriumsójával (nátrium-fenáttal) [(D) általános képletű vegyület; X = 0, R5 = H) vagy 2-nitro-4-merkapto-anilin nátriumsójával (nátrium-merkaptáttal) [(D) általános képletű vegyület; X = S, R5 = H) reagáltatjuk. Néha előnyös a (D) általános képletű vegyület aminocsoportját acetilezéssel megvédeni. Ilyenkor a megfelelő N-acetil-anilinokat [(D); R5.= CH3CO] használjuk kiindulási vegyületekként. Az acetilcsoportot a folyamat későbbi, kedvezőbb szakaszában könnyedén eltávolíthatjuk hidrolízissel. Ilyen módon (E) vagy (E') általános képletű nitro-ani- Iint kapunk. Utóbbi bázissal történő kezelésekor az aminocsoporthoz képest 4-es helyzetű oldalláncán (—X-Y') dehidrohalogéneződik, így (E) általános képletű nitro-anilin keletkezik (V. reakció). A nitro-anilint [(E) vegyület] ezután redukáljuk — például nátrium-ditionittal (Na2S204) -, így fenilén-diamínt [(F) általános képletű vegyület, VI. reakció] kapunk. A fenilén-diamint [(F) vegyület] ezután l,3-bisz-(alkoxi-karbonil)-S-metiI-izotiokarbamiddal reagáltatjuk, így (I) általános képletű benzimidazol-karbamátot — amelynek képletében X oxigén- vagy kénatomot jelent — kapunk. A fenilén-diamint l,3-bisz(metoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamiddal reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R metilcsoportot jelent. Hasonló módon a fenilén-diamint l,3-(etoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamiddal, 1,3-bisz(propoxi-karborül)-S-metil-izotiokarbamiddal vagy l,3-bisz(butoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamiddal reagáltatva olyan (I) általános képletű benzimidazol-karbamátot kapunk, amelynek képletében R etil-, propil-, illetve butilcsoportot jelent. Végül az (I) általános képletű benzimidazol-karbamátok — amelyeknek képletében X kénatomot jelent — persavakkal olyan (I) általános képletű vegyületekké oxiálhatók, amelyeknek képletében X szulfmil- vagy szulfonilcsoportot jelent (VIII. reakció). A VIII. reakciót úgy hajtjuk végre, hogy semleges 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 2
