183089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
1 I KJ ii89 2 200 nil vízben szuszpendáljuk és a pH-t trietilaminnal 7-re állítjuk be. A kapott barna oldatot 2 g aktívszénnel 30 percen át keverjük, a szenet leszűrjük és a még mindig barnásszínű szűrletet erős keverés közben 100 %-os hangyasawal pH = 3,5 értékre állítjuk be. A kiváló anyagot szűrjük, 50 ml 10 %-os hangyasawal mossuk és elöntjük. A sötétsárga szűrletet 100 %-os hangyasavval pH = 2-2,5 értékre savanyítjuk. A kiváló anyagot (6,0 g) szűrjük, jeges vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott cefalosporinsavat dinátríumsóvá történő átalakítás céljából 40 ml aceton és 40 ml víz elegyében szuszpendáljuk és 20 ml 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátriumsó oldattal elegyítjük. A képződő narancssárga színű oldathoz 50 ml acetont adunk. A kiváló barna gyantás anyagot leszűrjük. A sárgás szűrletet 30 percen át keverjük, mikoris a dinátriumsó kikristályosodik. Az eíegyhez részletekben 50 ml acetont adunk és. egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjpk. A kristályos anyagot szűrjük, egymásután 85:15 arányú aceton-víz eleggyel, tiszta acetonnal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át vákuumban 40 °C-on szárítjuk. Barnás kristályok alakjában 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, [a]“ = = —(44° (c = 0,5 %, víz). A magrezonancia spektrum és a mikroanalízis a megadott szerkezetnek felel meg. A cím szerinti vegyülét 3,5 mól vizet tartalmaz. A fenti cefalosporin-származék 1H-NMR adatait az alábbiakban ismertetjük. A 5-értékeket ppm-ben adjuk meg; s = színgulett; d = dublett; t = triplett; q = quartett; m = multiplett; sz = széles; a multiplicitás mellett a protonszámot tüntetjük fel; az oldószert zárójelben adjuk meg. (D20): kb. 3,58 (2-CH2) (AB-q,2), 3,62 (NCH3) (s, 3), 3,98 (OCH3) (s, 3), 4,22 (3-CH2), (AB-q, 2), 5,20 (H-6) (d, 1). 5,77 (H—7) (d, 1), 6,99 (tiazol-H) (s, 1). Mikroanalízis (C 18 H ,6 N8 07 S3 Na2 • 3,5 H2 O, molekulasúly 661,59) képletre számított: C%=32,68; H%=3,50; N%^16,94; S%= 14,54; H20%=9,53; talált: C%=32,89; H%=3,46; N%=16,96; S%=14,54; H2 O%=9,50. A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7-{ 2-[2- - (2-klóracetamido) -4-tiazolil] -2-(Z-metoxi-imino)-acetamido} -3- {[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil }-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én-2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 22,24 g 2-(2-klór-acetamido)-tiazol-4-il(-2-)Z-metoxi-imino)-esetsavat 240 ml metilén-kloridban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz 13,39 ml trietilamint adunk. A képződő világossárga oldatot 0-5 °C-ra hűtjük és 16,72 g foszforpentakloriddal elegyítjük, 5 percen át 0 5 °C-on, majd 20 percen keresztül hűtés nélkül keverjük. A sárga oldatot vákuumban 35 °C-on bepároljuk. A bepárlási maradékot n-heptánnal kétszer kirázzuk, majd a n-heptánt dekantáljuk. A gyantaszerű maradékot 240 ml tetrahidrofuránnal kezeljük és az oldhatatlan trietilamin-hidrokloridot leszűrjük. A sárga szűrlet a kívánt savkloridot tartalmazza. 22 g (7R) - 7 - amino-3-dezacetoxi-3-[(2,5-dihidro-6- -hidroxi- 2 -metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-cefalosporánsavat 300 ml víz és 150 ml tetrahidrofurán elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz nitrogén-atmoszférában autotitrátor segítségével addig csepegtetünk 2 n nátriumhidroxid-oldatot, míg 8-as pH jú barnásvörös oldat keletkezik. Az oldatot 0-5 °C-ra liűtjük és a fenti savklorid tetrahidrofurános oldatával 15 perc alatt cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 2,5 órán át 25 °C-on keverjük. Az acilező-elegy pH-ját 2 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával állandóan 8-as értéken tartjuk. A gyakorlatilag fekete színű oldatból a tetrahidrofuránt vákuumban 40 °C-on ledesztilláljuk. Ezután 100 ml 2 n kénsavat adunk hozzá. A kiváló anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és jól leszívatjuk. A nedves barna terméket 1,5 liter acetonban oldjuk. A sötét színű oldatból a jelenlevő kevés sötét oldhatatlan anyagot Hyflo-n történő átszűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez szenet adunk, 30 percen át keverjük, majd Hyflo-n átszűrjük. A narancsvörös színű szűrletet nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban betöményítjük és etilacetáttal bepároljuk. A kiváló fekete gyantát leszűrjük és kidobjuk. A kétfázisú víztartalmú szűrletet benzollal 40 °C-on azeotrop elegy képződése közben háromszor ledesztilláljuk. A kiváló 22 g dragpos-barnás, porszerű anyagot szűrjük és vákuumban 40 C-on szárítjuk. A kapott terméket 2X1 liter acetonnal keverjük, a Visszamaradó barna gyantát kidobjuk. Az egyesített narancsszínű acetonos extraktumokat vákuumban 40 °C-on kb. 150 ml-re bepároljuk, majd a kiváló barna gyantát leszűrjük és kidobjuk. A szűrletet 1 liter etilacetáttal elegyítjük és vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A kiváló anyagot leszűrjük, etilacetáttal és éterrel mossuk. A kapott (6R,7R)-7-{ 2-[2-(2-klór-acetamido)4-tiazolil]-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido} -3-{[(2,5-dihidro -6- -hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil} -8-oxo - -5-tia-l-aza-bíciklo[4.2.0.]okt-2-én-karbonsav (I.-frakció) barnásszínű drappszínű amorf anyag. A kapott I. frakciót a cél-vegyület előállításához közvetlenül felhasználhatjuk. Az etilacetátos anyalúgot vákuumban 40 °C-on erősen bepároljuk, éterrel hígítjuk és a kiváló anyagot leszűrjük. A kapott 3,5 g (6R,7R)-7-{ 2-[2-(2-klóracetamido)-4-tiazolil]-2- (Z-metoxi-imino) - acetamido} -3- £[(2,5 -dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il) - -tio]-metil} -8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2- én - 2 - -karbonsav (3,5 g, II. frakció) világosdrapp amorf anyag, mely vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint valamivel tisztább, mint az I. frakció. A dinátriumsó előállítása céljából 3,5 g II. frakciót 20 ml aceton és 11 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 7 ml 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátriumsó oldattal elegyítjük, mikoris a dinátriumsó kikristályosodik. Ezután részletekben 25 ml aniont adunk hozzá és az elegyet mélyhűtőszekrényben 2 órán át állni hagyjuk. A kristályokat leszűrjük, egymásután 25 ml jéghideg 80:20 arányú aceton-víz e>eggyel, tiszta acetonnal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és finomvákuumban 40 °C-on egy éjjelen át szárítjuk. Világossárga kristályok alakjában 2,9 g (6R, 7R)-7- {-2[2-(2-klóracetamido)-4-tiazolil]-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido } -3- {[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metii} - -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0.]okt-2-én-2-karbonsav-di - nátrium-sót kapunk. [a]p = -142,7° (c = 1 %, víz). A termék magrezonanciaspektruma és mikroanalízise a fenti szerkezetnek felel meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
