183089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
1 183 089 2 Találmányunk új cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgva közelebbről eljárás (I) általános képletű új cef-3-em-4 karbonsav-származékok (mely képletben X jelentése l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-il-csoport vagy valamely 2,5-dihidro-6-OR-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoport és R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkanoiloxialkil-csoport), továbbá sóik, valamint az (I) általános képletű vegyületek és sóik hidrátjainak előállítására. Korábban már ismertettek olyan vegyületeket, amelyek a 3-as helyzetben az (1) általános képletű új vegyületekével azonos oldalláncot tartalmaznak (lásd például a 830 455 sz. belga szabadalmi leírást). A 7-es helyzetben 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoxiimino)-acetamido-csoportot tartalmazó cef-3-em-4-karbonsav-származékok egyes képviselői is ismertek (lásd például a 853 545 sz. belga szabadalmi leírást). E két szubsztituens-típus kombinálásával olyan új cef-3-em-4-karbonsav-származékokat alakítunk ki, amelyek jó mikróbaellenes hatással rendelkeznek. A „kis szénatomszámú alkanoiloxialkil-csoport” pl. acetoximetil-, pivaloiloximetil-, 1-acetoxietil- vagy 1-pivaloiloxietil-csoport lehet. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek sói pl. alkálifémsók (pl. nátriumvagy káliumsók), ammóniumsók, alkáliföldfémsók (pl. kalciumsók), szerves bázisokkal képezett sók, pl. aminokkal (mint pl. N-etil-piperidinnel, prokainnal, dibenzilaminnal, N,N'-dibenzil-etil-etiléndiaminnal, alkilaminokkal vagy dialkilaminokkal stb.) képezett sók, továbbá aminosavakkal (pl. argininnel vagy lizinnel) képezett sók lehetnek. A sók mono- vagy di-sók lehetnek. A második sóképzés a 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-met c i-oxo-asz-triazin-3-il-csoport hidroxil-csoportján történik. Az (I) általános képletű vegyületek ezenkívül szetves és szervetlen savakkal addíciós sókat képezhetnek. E sók pl. hidrogénhalogenidek (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok), más ásványi savakkal képezett sók (pl. szulfátok, nitrátok, foszfátok), alkil- vagy mino-aril-szulfonátok (pl. etánszulfonátok, toluolszulfonátok, benzolszulfonátok stb.) vagy más szerves savakkal képezett sók (pl. acetátok, tartarátok, maleátok, citrátok, benzoátok, szalicilátok, aszkorbinátok stb.) lehetnek. Az (1) általános képletű vegyületek és sóik könnyen hidratálhatok. A hidratálás e vegyületek előállítása során játszódhat le vagy a vízmentes termék higroszkópikus tulajdonságai révén következhet be. Az (I) általános képletű vegyületek szín-formában [(IA) általános képlet] vagy anti-formában [(IB) általános képlet] vagy a két forma keveréke alakjában lehetnek jelen. Előnyösek a szín-izomerek, illetve a fő-komponensként a szín-izomert tartalmazó keverékek. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselője a (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido]-3- { [(2,5-dihidro-6-hidroxi- 2 - metil-5- -oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil } -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, sói és megfelelő hidrátjai. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmányunk tárgyát képező eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (11) általános képletű vegyületből (mely képletben X jelentése a fent megadott; R1 jelentése könnyen lehasítható védő-csoport és a karboxilcsoport védett alakban is jelen lehet) az R1 védő-csoportot lehasítjuk, adott esetben a karboxilcsoporton jelenlevő védő-csoportot is lehasítjuk, kívánt esetben egy R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkanoiloxialkilhalogeniddel reagáltatunk vagy kívánt esetben eg / (I) általános képletű vegyületet sóvá vagy hidráttá vagy egy só hidrátjává alakítunk. A (II) általános képletű vegyületekben a karboxilcsoport adott esetben védve lehet, pl. könnyen lehasítható észter (pl. valamely szilil-észter, mint pl. trimetilszilil-észter) alakjában. A karboxilcsoport megvédése szempontjából a korábbiakban felsorolt kis szénatomszámú alkanoiloxi-alkil-észterek is tekintetbe jöhetnek. A karboxilcsoportot továbbá szervetlen vagy tercier szerves bázisokkal (pl. tríetilaminnal) képezett sók alakjában is megvédhetjük. Az R1 helyén levő védőcsoport pl. savas hidrolízissel lehasítható védő-csoport (pl. tercier-butoxi-karbonil- vagy tritil-csoport) vagy bázikus hidrolízissel lehasítható védő-csoport (pl. trifluoracetil-csoport) lehet. R1 jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jód-acetil-csoport, különösen előnyösen klór-acetil-csoport. Utóbbi védő-csoportokat tiokarbamidos kezeléssel hasíthatjuk le. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat pl. a megfelelő 7-amino-vegyületek N-acilezésével állíthatjuk elő pl. oly módon, hogy egy (III) általános képletű vegyületet (ahol X jelentése a fent megadott és a karboxilcsoport' és/vagy az aminocsoport védett formában lehet jelen) valamely (IV) általános képletű karbonsavval (ahol R1 a fenti jelentésű) vagy reakcióképes funkcionális származékával ragáltatunk és a karboxilcsoporton adott esetben jelenlevő védő-csoportot adott esetben lehasítjuk. A (III) általános képletű 7-amino-vegyületekben levő karboxilcsoport adott esetben védett alakban lehet jelen; e védő-csoport a (II) általános képletű vegyületek kapcsán tárgyalt valamely védő-csoport lehet. A (III) általános képletű vegyületekben levő aminocsoport pl. valamely szilil-védő-csoporttal (pl. trimetil-szilil-csoporttal) lehet védve. A (IV) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkcionális származékai pl. halogenidek (pl. kloridok, bromidok vagy fluoridok), azidok, savanhidridek, különösen előnyösen erősebb savakkal képezett vegyes anhidridek, reakcióképes észterek (pl. N-hidroxi-szukcinimid-ászterek) és amidok (pl. imidazolidok) lehetnek. A (III) általános képletű 7-amino-vegyületek és a (IV) általános képletű karbonsavak vagy reakcióképes funkcinális származékaik reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. eljárhatunk oly módon, hogy egy (IV) általános képletű szabad karbonsavat egy (III) általános képletű észterrel valamely karbodiimid (pl. diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében iners oldószerben (pl. etilacetát, acetonitril, dioxán, kloroform, metilénklorid, benzol vagy dimetílformamid) kondenzálunk, majd az cszter-csoportot lehasítjuk. Karbodiimidek helyett kondenzálószerként oxazoliumsókat (pl. N-etil-5-fenil-izoxazolium-3'-szulfonátot) is alkalmazhatunk. Eljárásunk másik foganatosítási módja szerint egy (III) általános képletű vegyület sóját (pl. egy trialkilammónium-sót mint pl. trietilammónium-sót) egy (IV) általános képletű karbonsav reakcióképes funkcionális származékával (pl. egy fentiekben tárgyalt származékával) reagáltatunk iners oldószerben (pl. egy fent említett oldószerben). Eljárásunk további foganatosítási módja szerint egy (IV) általános képletű karbonsav savhalogenidjét (pl. előnyösen savkloridját) reagált ltjuk a (III) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
