183088. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indanil és tetrahidro-aftil-oktatrién származékok előállítására
1 183 088 2 mely alkanoilhalogeniddel vagy anhidriddel célszerűen bázis (pl. piridin vagy trietilamin) jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten észterezhetünk. Az (I) általános képletű karbonsavak bázisokkal (különösen alkálifémhidroxidokkal, előnyösen nátrium- vagy káliumhidroxiddal) sókat képeznek. Az (I) általános képletű vcgyületek cisz/transz izomer-keverék alakjában keletkezhetnek, melyet önmagában ismert módon a cisz- és transz-komponensre szétválaszthatunk vagy all-transz-vegyületekké átizomerizálhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók, éspedig jó- és rosszindulatú neopláziák, pre-rosszindulatú sérülések (léziók) helyi és szisztémás kezelésére, továbbá a fenti betegségek szisztémás és helyi megelőzésére. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá akne, psoriasis és más, fokozott vagy patologikusán elváltozott szarusodással járó dermatózisok valamint gyulladásos és allergiás dermatológiai elváltozások helyi és szisztémás kezelésére alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá gyulladásos vagy degeneratív illetve metaplasztikus elváltozásokkal járó nyálkahártya be tegségek gyógyítására alkalmazhatók. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek különös előnye, hogy már rendkívül kis mennyiségben hatásosak. Állatokon 1 mg/kg napi dózis beadása esetén (a teszt-vegyiiletet összesen 10 napon át adatoljuk) 14 nap után az A-hipervitaminózis első jelei mutatkoznak csonttörések alakjában — súlycsökkenés, szőrhullás vagy bőrkorpásodás fellépése nélkül. Az (I) általános képletű vegyületek szigniiikáns tumorgátló hatással rendelkeznek. A papillomateszt során a dimetilbenzantracénnel és krotonolajjal előidézett tumorok visszafejlődését figyelhetjük meg. A papilloma átmérője all-transz-7-(3,3-dimetil - 7-metoxi-5-indaniI)-3-metil-okta-2,4,6-trién-lkarbonsav-etilészter két héten át történő intraperitoneális adagolása esetén különböző dózisok mellett a következőképpen csökken: Dózis Csökkenés %-os mértéke 3 . mg/kg/hét 64% 1,5 mg/kg/hét 44% 0,75 mg/kg/hét 40% Az all - transz - 7-(3,3-dimetil-7-metoxi-5-indanil)-3-metil-okta-2,4,6-trién - 1 - karbonsav-etilészter orális adagolás esetén a tumorok átmérője 2 hetes kezelés hatására [5 egyszeri dózis/hét] különböző dozírozás mellett a következőképpen csökken: Dózis 1 Csökkenés %-os mértéke 10 mg [5x2 mg]/kg/ 41% hét 2,5 mg [5 x 0,5 mg]/kg/ 24% hét Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban alkalmazhatjuk. A szisztémás felhasználásra kerülő készítményeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet mint hatóanyagot nem-toxikus, iners, az ilyen készítményekben használat szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverünk. A készítményt enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában formulázhatjuk. Enterális adagoláshoz pl. tablettákat, kapszulákat, drazsékat, szirupokat, szuszpenziókat, oldatokat vagy kúpokat készíthetünk. A parenterális adagolásra szolgáló készítmények pl. infúziós vagy injekciós oldatok lehetnek. . A dozírozást a készítmény jellegétől és a felhasználás módjától függően, a beteg egyéni szükségleteinek figyelembevételével határozzuk meg. A napi hatóanyag dózis általában kb. 0,01-5 mg, egy vagy több dózisban. Előnyösen készíthetünk és alkalmazhatunk kb. 0,1-1 mg hatóanyagtartalmú kapszulákat. A készítményekhez iners vagy farmakodinamikus hatással rendelkező adalékokat adhatunk. A tabletták vagy granulák pl. többféle kötő-, töltő-, hordozó- vagy hígítóanyagokat tartalmazhatnak. A folyékony készítmények pl. vízzel elegyedő steril oldatok lehetnek. A kapszulák a hatóanyagon kivid töltő- vagy sűrítőanyagokat is tartalmazhatnak. A készítményekhez továbbá ízjavító adalékokat, valamint szokásos konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket és más adalékanyagokat is adhatunk. A fentemlítetl hordozó- és hígítóanyagok szerves vagy szervetlen anyagokból állhatnak (pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, tálkám, gumi arabikum, polialkilénglikolok stb.). A készítmények előállításánál kizárólag nem-toxikus segédanyagokat alkalmazhatunk. Helyi felhasználás esetén a hatóanyagot célszerűen kenőcs, krém, oldat, öblítőfolyadék, permet (spray), szuszpenzió stb. alakban formulázhatjuk. Előnyösen alkalmazhatók a kenőcsök és krémek valamint az oldatok. A helyi alkalmazásra szolgáló készítményeket oly módon állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot nem-toxikus, iners, helyi alkalmazásra alkalmas, az ilyen készítményekben szokásos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverjük. Helyi alkalmazás céljaira különösen előnyösen kb. 0,01-0,3%, célszerűen 0,02-0,1% hatóanyagtartalmú oldatok valamint kb. 0,05 - 0,5%, előnyösen kb. 0,05-1% hatóanyagtartalmú kenőcsök vagy kremek felelnek meg. A készítményekhez adott esetben antioxidánst (pl. tokoferol, N-metil-y-tokoferamin továbbá butilezett hidroxianizol vagy butilezett hidroxitoluol) is adhatunk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 5
