183087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirano- és tiopirano-kinolinok előállítására
1 2 a) 5-Amino-4-oxo-4H-benzopirán-2-karbonsav-etil észter 10 g 38,022 mól 5-nitro-4-oxo-4H-benzopirán-2- karbonsav-etilészter 250 ml etanolban — 50 ml etanolban levő — 1 g 5 %-os, szénre felvitt palládium katalizá- 5 torhoz adunk, hidrogénező reaktorban. A fenti keverékhez 2 csepp tömény sósavat adunk. A reakcióelegyet 3 atm nyomáson szobahőmérsékleten 2 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük szűrőpapíron keresztül és kloroformmal mossuk. A szűrletet bepárolva 10 8,1 g (91,5 %) sárga szilárd anyagot kapunk. NMR- és tömegspektroszkópiával igazoltuk, hogy a kívánt vegyületet kaptuk. b) 8-Etoxikarbonil-2-metoxikarbonil-4,10-dioxo-4H,-10H-pirano[2,3-h]kinolin 15 Az a) lépés termékéből 6,1 g-ot (2o,18 mmól) és 11 g dimetil-acetilén-di.karboxilátot 180 ml etanolban 7 óra hosszat melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és vízzel hígítjuk. Az eredeti etanoltérfogat felét eltávolítjuk és a betöményített elegyet etilacetáttal extraháljuk. 20 A szerves réteget nagymennyiségű vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 8,5 g (86 %) sárga szilárd anyagot kapunk. A fenti anyagot lassanként 90 ml, 240 °C-ra előmelegített difeniléterhez adjuk, nítrogénatmoszférában, 25 keverés közben. Az adagolás befejezése utána reakcióelegyet 15 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezután lehűtjük és 200 ml 40- 60 °C forráspontú petroléterbe öntjük. Termékként 4 g (51, 3 %) világos szürke szilárd anyagot kapunk. A termék olvadáspontja 30 166-170°C. c) 8-Etoxikarbonil-4-klór-2-metoxikarbonil-lÖ-oxo- 10H-pirano[2,3-h]kinolin A b) lépés termékéből 1,3 g-ot (3,79 mmól) és 0,69 ml foszforilkloridot 80 ml vízmentes diklóretánban 35 visszafolyatási hőmérsékleten tartunk, 15 percen keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük és vízzel kezeljük. Az elegyet diklóretánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így barna szilárd anyagot kapunk, melyet vákuumban foszforpent- 40 oxid felett 50 °C-on szárítva 0,9 g (66 %) kívánt vegyületet kapunk. Elemzési eredmények' 1,1 % H20-t tartalmazó vegyületre: 45 számított: C 55,8 %, H3,4%, N3,6%; talált: C 55,8 %, H3,6%, N3,4%. d) 4-Klór-10-oxo-10H-pirano[2,3-h]kinolin-2,8-dikarbonsav-dinátriumsó A c) lépés termékének 1,3 g-ját (3,4 mmól) tártál- gg mazó metanolos, forrásban levő oldathoz lassan 16,4 ml 0,1 h nátriumhidroxidot adunk. Az adagolás után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt további 15 percig melegítjük. Ezt követően lehűtjük, nagy mennyiségű acetonhoz adjuk, így finom rózsaszín csapadékot gg kapunk. Ezt leszűrve és a kapott szilárd anyagot vízből átkristályosítva 0,6 g (46 %) halványrózsaszín szilárd anyagot kapunk termékként. Elemzési eredmények 9,75 H20-t tartalmazó vegyületre: számított: 0 40,8%, H 2,48 %, N 2,75 %, Cl 7,3 %; talált: C 40,4 %, H 2,75 %, N 2,7 %, Cl 7,:2%. 183 08 13. példa N - [2 - Hidroxi - 2 - (4 - hidroxi - 3 - hidroximetilfenil)-etil]-N,N-bisz[l,l-dimetil-etil]-ammónium-nátrium-6-klór-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarboxilát 20 ml, gyógyszerkönyvi minőségnek megfelelő tisztaságú vízbe beadagolunk 0,284 g N-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi - 3 - hidroximetil - fenil) - etil] - N,N - bisz - [1,1- dimetil-etil]-amint, 0,0997 g tiszta nátriumhidrogénkarbonátot és 0,452 g, 5,2 % vizet tartalmazó 6-klór4-oxo-10-porpil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsavat, és az elegyet a teljes oldódás eléréséig keverjük. Az oldatot leszűrjük és fagyasztva szárítjuk, így 0,6 g címben szereplő vegyületet kapunk sárgaszínű szilárd anyag alakjában. Elemzési eredmények C30H32ClN2NaO9.6,4 % H20 öszszegképletre: számított: C 54,3 %, H 5,27 %, N 4,22 %, Cl 5,4 %; talált: C 54,27 %, H 5,72 %, N 4,63 %, Cl 6,0 %. n 14. példa 6Klór-4-oxf>10-propil-4H-pirano[3,2-gJkinolin-2,8-dikarbonsav-kalciumsó . 0,5 g 6-klór-4oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,3-dikarbonsav-dinátriumsót 1 ml vízben feloldunk, és hozzáadjuk 0,05 g vízmentes kalciumnitrát 5 ml metanollal készített oldatát. Egy órán át tartó keverés után a csapadékot összegyűjtjük, és vízzel jól kimossuk, majd vákuumban, 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 0,27 g súlyú, sárga színű szilárd anyag alakjában kapjuk a címben szereplő vegyületet. Elemzési eredmények Ci7H10CaClNo6,5H20 összegképletre: számított: C 41,57 %, H 4,12 %, N 2,85 %, Cl 7,2 %; talílt: C 41,57%, H 4,03 %, N 3,13 %, Cl 7,1 %. 15 példa 6-Etílszu!finil-(és 6-etilszulfonil)-4-oxo-10-propil-4H- pirmo[3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsav (a) 0,9 g, a 4. példa szerinti 6-etiltio-8-metoxikarbonil-2-karbonsav-etilésztert 50 ml díklórmetánban felveszünk, és 2,5 g m-klór-perbenzoesawal kezeljük. Az elegyet 3 napon át keverjük szobahőmérsékleten, majd a szuszpendált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk az oldatot telített nátriumbíszulfit-oldattal jól kimossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Ily módon 0,68 g barnaszínű maradékot kapunk. Ezt a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével komponenseire választjuk szét. Két fő frakciót nyerünk ki: (i) a szulfoxidot (0,38 g), (ii) a szulfont ( 0,22 g). A két anyagot NMR- és tömegspektrometria segítségé /el azonosítottuk. (b) 6-Etilszulfinil-4-oxo-10-propiMH-pirano[3,2-g]kinolii 1-2,8-dikarbonsav-dinátri umsó 0 36 g, (a) lépésben kapott (i) terméket a 3.(g) példában leírt módon hidrolizálunk, így 0,18 g, címben 55 szereplő vegyületet kapunk. 12
