183086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán-tipusú szteroidok hidroxi-acetil-oldalláncának kialakítására
1 183 086 2 A reakció során olyan terméket kapunk, amelynek oldallánca a 20 21- CH - CH - SOCH3 1 • I OH SCH3 részképlettel írható le. Minthogy ebben az oldalláncban mind a 20-állású szénatom (a hidroxilcsoport miatt), mind pedig a 21-állású szénatom (a két kéntartalmú csoport miatt) aszimmetriás, azaz R vagy S abszolút konfigurációjú, ezért a tényleges reakciótermék a négy lehetséges térbeli izomer (azaz a 20R, 21R-; 20R, 21S-; 20S, 21R-, és 20S, 21S-) közül többnek a keveréke, amelyek egymáshoz képest változó és nem jellemző arányban lehetnek jelen. Ez a tény azonban semmiféle hátrányt nem jelent a terméknek a találmány szerinti eljárás második lépésében való tovább feldolgozása szempontjából, minthogy mind a négy izomer ugyanahhoz a végtermékhez vezet. Ezért az izomerelegy szétválasztására nincs szükség. Az első lépésbeli reakció lejátszatása során előnyös, ha a kiindulási vegyületben adott esetben jelenlevő többi oxo-csoportot, így különösen a 3-oxo-csoportot, de pl. a 11-, 12-, 18-vagy a 19-oxo-csoportot egy esetleges nemkívánatos mellékreakció kikerülése érdekében átmenetileg megvédjük. E célra a szokványos módszereket vehetjük igénybe, így például hidroxilcsoporttá redukálhatjuk az oxo-csoportot, majd azt később oxidációval állítjuk helyre, vagy előnyösen valamilyen bázisálló származékká alakítjuk, amelyet azután utólag a szokásos módon, pl. hidrolízissel bontunk meg. Nagyon előnyös, ha a kiindulási vegyület ezeket az oxo-csoportokat már előállításánál fogva ilyen védett állapotban tartalmazza. Az oxo-csoportok védelmére bázisálló funkciós származékokként különösen a ketálok és acetálok, ill. a tioketálok és tioacetálok jönnek szóba. Az előbbiek közül a rövidszénláncú alkanolokból, így a metil-alkoholból vagy etil-alkoholból és különösen a rövidszénláncú 1,2- vagy 1,3-alkándiolokból, így pl. az 1,2-vagy 1,3-propándiolból, 1,2- vagy 2,3-butándiolból, mindenekelőtt pedig az etilénglikolból leszármaztathatókat találtuk előnyöseknek. A tioketálok, ill. tioacetálok közül az említett alkanolok és elsősorban a diolok kéntartalmú analógjaiból leszármaztathatók váltak be, különösen pedig az etilén-ditioszármazékok. A 3-, valamint a 19-oxo-csoport védelmére a fent említett típusú ketálok és különösen a tioketálok alkalmasak. A védeni kívánt oxo-csoportok ketalizálását vagy tioketalizálását, ill. acetilezését vagy tioacetilezését önmagában ismert módon, elsősorban a savas katalízis körülményei között, és adott esetben vízelvonószerek, ill. az azeotrop desztilláció alkalmazásával hajtjuk végre. A fent említett alkoholokat, ill. tiolokat általában eredeti alakjukban alkalmazzuk, de felhasználhatjuk ezeket reakcióképes származékaik, így acetáljaik vagy ketáljaik, ill. tioacetáljaik vagy tioketáljaik és különösen olyan származékaik alakjában, amelyekben a karbonilkomponens könynyen illő mint pl. a 2,2-dimetil-l,3-dioxolán, ill. a 2,2-dimetil-l ,3-ditiolán. E védőcsoportokat önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le, így pl. hidrolízissel, előnyösen asavkátalízis általános feltételei között. Tioketálok és tioacetálok esetében előnyösen lehetőleg enyhén savas közegben dolgozunk, de kénmegkötő vegyület, pl. valamilyen fémsó, különösen nehézfémsó hozzáadásával, amilyen pl. a kadmium-karbonát ésfvagy a higany-diklorid. Minthogy az utóbb említett vegyület víz jelenlétében maga is savas kémhatású, alkalmazásánál nincs szükség külön savkatalizátor hozzáadására. Ha az oxo-csoportok átmeneti védelmére kéntartalmú származékot alkalmazunk, előnyös a védőcsoportot még a második eljárási lépés lejátszatása előtt eltávolítani armák érdekében, hogy az esetleges zavarokat elkerüljük. Ha oxo-csoportot oly módon védünk meg, hogy azt átmenetileg hidroxilcsoporttá alakítjuk, e célra szokványos módszereket alkalmazunk, különösen a pl. diboránn;,l vagy komplex hidridekkel, így lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel végrehajtott redukciót. Az oxo-csoportnak a hidroxilcsoport későbbi oxidációjával (illetve dehidrogénezésével) való visszalakításánál ugyancsak szokványos módszereket használunk. Ezek során előnyös oxidálószerek a hatértékű króm vegyületei, így különösen a króm-trioxid, a krómsav és ezek alkálifémsói. Reakcióközegként előnyösek a rövidszénláncú alkánkarbonsavak, így az ecetsav és a propionsav, vagy a piridin vagy az aceton, adott esetben egy halogénezett rövidszénláncú alkánnal, pl. diklór-metánnal vagy kloroformmal hígítva. A reakciót előnyösen a szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten folytatjuk le. Az ilyenfajta védelem elsősorban a 11-oxo-csoport esetében alkalmazható jól, amely azután a reakció során a 1 lavagy különösen a 110-hidroxilcsoportként lesz jelen, jóllehet, azt már korábban, pl. a kiindulási vegyület előállítása során is bevezethetjük. A találmány szerinti eljárás második lépésében az első lépésben keletkezett izomerelegyet erősen savas hidroliz.ílószerrel, pl. erős szervetlen oxisawal, így foszforsavv.il, kénsavval vagy perklórsavval vagy hidrogén-halogeniddel, így különösen hidrogénkloriddal vagy szerves szulfonsawal, mint pl. metánszulfonsawal, benzolszulfonsawal, toluolszulfonsawal, p-bróm- vagy p-klór-benzolszulfonsawal reagáltatjuk. A reakciót víz jelenlétében a szokásos szerves oldószeres közegben, előnyösen vízzel elegyedő szerves oldószerben vagy oldószerelegyben folytatjuk le. Oldószerekként a savas hidrolízisnél szokásosan alkalmazott oldószereket használhatjuk. A tioketálok hidrolízisénél általánosan alkalmazott kéntelenítőszerekre, például kadmium- és higanysókra, itt nincs szükség. A reakciót körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezzük. A reakció időtartama az alkalmazott reakciókörülmények (hőmérséklet, savkoncentráció, a kiindulási vegyület koncentrációja, az alkalmazott oldószer(ek) minősége stb.) függ , ében fél órától 24 óráig teijedhet. E savas kezelésnél először az oldallánc -CH/OH/-CH/ /SCH3/SOCH3 részképletű 21-helyzetű kéntartalmú szubsztituensei hasadnak le és a -CH/0H/-CH=0 részképletű a-hidroxi-aldehid válik szabaddá, amely azután a reakciókörülmények között — valószínűleg enolon át — azonnal a -CO—CH2OH részképletű 21-hidroxi-20-oxo-végtermékké izomerízalódik. A végtermékeket kívánt esetben a megfelelő 21-észterek alakjában, tehát a reakciót követően ismert módon végrehajtott észterezés után (1. alább) is elkülöníthetjük. A találmány szerinti eljárással előállítható végtermékek közül előnyösek az St/H/ — CO CHjOH 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
