183085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-alkil-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
183 085 A találmány tárgya eljárás új fenoxi-alkil-karbonsavszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 2 149 070 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás, valamint a 2 405 622 és 2 541 342 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratok olyan lipidcsökkentő hatású fenoxi-alkil-karbonsav-származékokat írnak le, melyek fenilcsoportja különböző acil-amino-csoportokkal van szubsztituálva. Meglepő módon azt találtuk, hogy az ezekkel analóg olyan fenoxi-alkil-karbonsav-származékok, melyek fenilcsoportja valamely szulfonil-amino-vagy szulfonü-aminoalkil-csoportokkal van szubsztituálva, ugyancsak jelentős lipidcsökkentő hatásúak, noha lényegében kimondott gátló hatásuk van a thrombocyta-ag; > gációra. A találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű — mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, Rj jelentése valamely 1-18 szénatomszámú alkilcsoport, naftilcsoport, fenilcsoport, benzil- vagy fenetilcsoport, fenil-vinil-csoport, a fenti szubsztituensekben a fenil-rész adott esetben p-helyzetben fluoratommal, klóratommal, valamely 1—4 szénatomszámú alkil-, alkoxicsoporttal vagy acetilcsoporttal szubsztituálva lehet, R2 és R3 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, és n jelentése 0, 1, 2 vagy 3 — fenoxi-alkil-karbonsav-származékok, valamint ezek szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott fiziológiailag elviselhető sói, 1-5 szénatomszámú, egy értékű alkohollal képezett észterei, valamint ammóniával, anilinnel, 4-amino-benzoesav-etil-észterrel, 4-amino-benzoesawal, (f-amino-propionsav-etil-észterrel, 0-amino-propionsawal, 2-amino-propanollal, 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etilészterrel, 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsawal alkotott amidjai előállítására. Az új I általános képletű vegyületek és fiziológiailag elviselhető sóik, valamint észtereik és amidjaik in-vitro határozott indukált thrombocyta-aggregálódást gátló hatást mutatnak. Ezenkívül lipid-csökkentő anyagokként is hatásosak. A találmányunk szerinti vegyületek farmakológiai hatását az alábbi vizsgálati eredmények szemléltetik: A thrombociták aggregációjának befolyásolását a Born-féle teszttel vizsgáltuk, a) Módszer Anyagcsere szempontjából egészséges egyének vénás vérét nátrium-citráttal kevertük (9:1). Az eritrocitákat 150 g-nál végzett centrifugálással ülepítettük. A felettük levő részben a trombociták feldúsultak, ezt a részt lemezkékben dús plazmának neveztük. Ennek egy alikvot részét aggregométer (Universal Aggregometer, a Braun Melsungen cég gyártmánya) küvettájába vittük és ott kis mágnessel kevertük. A vizsgálandó anyagot vizes oldatban (pH-érték körülbelül 7) adtuk hozzá. A fényátbocsájtás változásait a szuszpenzióban írószerkezet segítségével folyamatosan regisztráltuk. A spontán aggregáció lefolyása után 5X 1CT6 m adrenalin hozzáadásával kiváltottuk az aggregációt. Nagyobb trombocita-aggregátumok képződtek és ezáltal a fény átbocsájtása a szuszpenzión keresztül megnőtt. b) Kiértékelés Az adrenalinnal indukált aggregáció 2 fázisban megy végbe, vagyis a fény átbocsájtása először nő, ezután rövid ideig stagnál és ezt követően ismét nő. Aggregáció-gátló- 5 val csak az aggregáció második fázisa befolyásolható. Az eredmények dokumentálására meghatároztuk a 2. aggregációs fázis szögét a vízszinteshez képest az adrenalinnal indukált aggregáció esetében és ezt 0 % gátlásként jelöltük (kontrollérték). 1Q Ugyanavval a lemezkékben dús plazmával a vizsgálandó anyag hozzáadása után adrenalinnal indukáltuk az aggregációt és az aggregáció alakulását írószerkezettel regisztráltuk. Ismét meghatároztuk a 2. fázis szögét a '/ízszinteshez képest; ennek a két szögnek az aránya adta meg a trombocita-aggregáció 2. fázisának %-os gátlását. Az összehasonlító anyagként alkalmazott acetilszalicilsavra a gátlás lö"4 m koncentrációnál 100%. 5X10m koncentrációnál 0 %. c) Eredmények 2Q Valamennyi anyagot 5X1CT5 m koncentrációnál vizsgáltuk. Az alábbi példa Az aggregáció %-os 25 szerinti vegyület gátlása 1 100 1 a) 100 3 100 30 3 b) 100 3 c) 100 3 0 100 4 20 5 100 35 5 utolsó vegyület az 5. példában 20 6 b) 100 10 10 12 100 40 9 c) 100 Az I általános képletben az R2 szubsztituens jelentésében szereplő 1 — 18 szénatomszámú alkilcsoportok egyenes- vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Előnyös a 45 metil-, etil-, oktil- és hexadecilcsoport. A fenil-rész 1-4 szénatomszámú alkilcsoportként ugyancsak egyenes vagy elágazó szénláncú csoportot tartalmazhat. Alkil- vagy alkoxicsoport alatt minden esetben egye- 50 nes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomszámú alkilvagy alkoxicsoportok értendők. Egyenes szénláncú alkilcsoportként előnyös a metilcsoport, elágazó szénláncú alkilcsoportként a terc-butU-csoport. Alkoxicsoportként előnyös a metoxicsoport. 55 Az R, R2 és R3 rövidszénláncú alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek; R esetében 1—4, R2 és R3 esetében 1-6, előnyösen 1—4 szénatomot tartalmaznak. Az I általános képletű karbonsavakból származtatott 60 észterek alkohol-komponensei 1—5 szénatomszámú egyértékű alkoholok, előnyösen metanol,etanol és propanol. A találmány szerinti vegyületek meghatározása valamennyi lehetséges sztereoizomert, valamint ezek elegyek is magában foglalja. 65 Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, 2
