183081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-hidroxi-5,11-dimetil-(6h)-pirido[4,3b]karbazol és származékok előállítására
183 081 A találmány tárgya új eljárás 9-hídroxi-5,ll-dimetil- 6H-pirido[4,3-b]karbazol valamint e vegyidet 6- és/vagy 9-helyzetében szubsztituált, és/vagy a 2-helyzetű nitrogénatomon kvaternerezett származékainak előállítására. Közelebbről a találmány tárgya eljárás I általános képletű vegyületek, továbbá a 2-helyzetű nitrogénatomon kvartemerezéséből származó, P általános képletű sók előállítására. A fenti általános képletekben R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsopoit, R2 jelentése hidrogénatom vagy ben'zil- vagy benzoilcsoport, R jelentése 14 szénatomot tartalmazó szubsztituálatlan vagy egy vagy két hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, X jelentése halogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó acilcsoport. A 9-hidroxi-5,l l-dinietil-6H-pirido[4,3-b]karbazolt és származékait, nevezetesen a sóit már ismertetik az 1 436 080 és 1 508 388 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban. A 9-hidroxi-5,l 1 -dimetil-6H-pirido [4,3-b ] karbazol olyan I általános képletű vegyület, amelyben Rj = R2 = hidrogénatom (a továbbiakban 9-hidroxi-ellipticin). A fenti szabadalmi leírásokban a fenti vegyületek előállítására javasolt eljárás alapján a 9-metoxi-5,lldimetil-6H-pirido[4,3-b]karbazol demetilezése képezi; a 9-metoxi-ellipticint természetes forrásokból extraháíással, vagy szintetikus úton állítják elő (lásd különösen J. W. Loder, Aust, J. Chem. 20, 2715-2727 [1967] és J. Poisson és C. Miét, Ann. Pharm. Franc. 25, 523 [1967]). A demetilezést főként piridin-hidroklorid jelenlétében, magasabb hőmérsékleten hajtják végre. így ez az eljárás viszonylag költséges és emeüett kiderült, hogy a kapott terméknek körülbelül 10-30 %-át dimer alkotja; ami kényelmetlenséget jelent és további tisztítási műveletet tehet szükségessé. Azt találtuk, hogy szintetikus úton sokkal gazdaságosabb körülmények között és lényegesen nagyobb tisztasággal állítható elő 9-hidroxi-ellipticin és e vegyület 6- és/vagy 9-helyzetében szubsztituált, és/vagy a 2-helyzetű nitrogénatom kvaternerezett származékai. E szintézis műveleteinek láncolata kiváló eredményeket adó, eredeti eljárást képez. így a találmány t'árgya eljárás 9-hidroxi-ellipticin és e vegyület 6- és/vagy 9-helyzetében szubsztituált és/vagy a 2-helyzetű nitrogénatomon kvaternerezett származékai előállítására, mely szerint: 1. 5-metoxi-indolt 2,5-hexándionnal kondenzálva 6- metoxi-l,4-dimetil-karbazolt állítunk elő, 2. 6-metoxi-l,4-dimetil-karbazolt demetilezve 6- hidroxi-1,4-dimetil-karbazolt kapunk, 3. ez utóbbi vegyület hidroxilcsoportját a 6-hidroxi-1,4-dimetil-karbazol benzilezésével vagy benzoilezésével megvédjük, 4. kívánt esetben a 6-benzil- (vagy benzoil)-oxi-l,4- dimetil-karbazolt alkálifém-hidriddel, majd a kapott vegyületet alkíl-jodiddal kezelve 9-alkil-6-benzil- (vagy benzoil)-oxi-l,4-dimetil-karbazolt állítunk elő, 5. a 3. vagy 4. művelet termékét formilezve 6-benzil(vagy benzoil)-oxi-3-formil-l,4-dimetil-karbazolt vagy 9- alkil-6-benzil- (vagy benzoil)-oxi-3-formil-l,4-dímetil-karbazolt állítunk elő, 6. az utóbbit 2-amino-acetaldehid-dimetil-acetállal kondenzálva 6-benzil- (vagy benzod^=Ofi-3-(beta,beta-dimetoxi-etil-imino-metil)-l,4-dimetil-karbazolt vagy a 9- helyzetben alkilezett homológját állítjuk elő, 7. a 6. művelet termékét cildizáljuk, és 8. kívánt esetben a kapott 9-benzoil-oxi-ellipticinből, illetve a 9-benzoil-oxi-6-alkil-ellipticinből elszappanosítással vagy 9-benzil-oxi-ellipticinből illetve a 9-benziloxi-6-alkil-ellipticinből hidrogéngázzal történő redukcióval 9-hidroxi-ellipticint vagy 9-hidroxi-6-alkil-ellipticint állítunk elő, és 9. kívánt esetben a 7. vagy a 8. művelet után kapott terméket alkil-halogeniddel kezelve a 9-hidroxi-2-alkilellipticin-halogenidet vagy megfelelő 9-hidroxi-2,6-di: alkil-ellipticin-halogenidet, vagy az ezeknek megfelelő I g 9-benzil-oxi- vagy 9-benzoil-oxi-származékot kapunk, és adott esetben * 10. a 9. műveletben kapott szubsztituált ellipticinhalogenidet szabad alakban elkülönítjük vagy a 2-helyzetű nitrogénatomon kvaternerezett, megfelelő víz-2o oldékony sóvá alakítjuk át. A fent meghatározott minden műveleti fázishoz egyszerű rutinpróbák után a szakember állapítja meg és választja ki a legalkalmasabb műveleti körülményeket; megjegyzendő, hogy az ellipticinium-struktúra 2-helyzetű 25 alkilezéséhez rövidszénlácú alkil-halogenidet, vagy az alkilcsoportban egy vagy két hidroxilcsoporttal szubsztituált alkil-halogenidet használunk. A fent vázolt eljárásnak megfelelő reakcióvázlatokat az alábbiakban részletesebben bemutatjuk, arra a speciá-30 lis esetre vonatkoztatva, ahol a 3. művelet benzoilezést jelent és a 4. műveletet ténylegesen végrehajtjuk. Ugyanakkor világos, hogy — kívánt esetben - a többi eljárásváltozat helyettesíthető az alább részletezett eljárásváltozattal, és, hogy ezeket az eljárásváltozatokat nem szükséges 35 még egyszer részletezni. E reakcióvázlatokat példaképpen a következőkben ismertetjük: 1. reakcióvázlat: 6-metoxi-l,4-dimetíl-karbazol előállítása 5-metoxi-indolt 2,5-hexándionnal kondenzálva toluolos közegben, p-toluolszulfonsav-katalizátor jelenlé-40 tében. 2. reakcióvázlat: 6-hidroxi-l,4-dimetil:karbazol előállítása piridínium-kloriddal való demetilezéssel. A piridinium-kloridot — amely oldószerként és demetilézőszerként szolgál - a használat előtt állítjuk elő. 45 3. reakcióvázlat: a hidroxilcsoport megvédése céljából 6-benzoil-oxi-l,4-dimetil-karbazolt állítunk elő piridinben vagy acetonban oldott 6-hidroxi-l,4-dimetiI- karbazolt (frissen desztillálva) benzoil-kloriddal reagáltatva trietil-amin jelenlétében. 50 4. reakcióvázlat: 9-alkil-6-benzoil-oxi-l,4-dimetilkarbazolt állítunk elő oly módon, hogy a dimetil-formamidban oldott 6-benzoil-oxi-l,4-dimetil-karbazolt nátrium-hidriddel, és nátriumot tartalmazó származékot J-J általános képletű alkil-jodiddal (például metil- vagy 55 etil-jodiddal) kezeljük. R jelentése CH3, C2HS-csoport vagy más, 14 szénatomszámú alkilcsoport. 5. reakcióvázlat: 3-formil-9-alkíl-6-benzoil-oxi-l,4- dimetil-karbazol előállítása a 4. reakcióvázlat szerint nyert vegyületből o-diklór-benzolt tartalmazó közegben 60 N-metil-formaniliddel, foszforil-(tri)klorid jelenlétében. I 6. reakcióvázlat : 3{beta,beta-dimetoxfetil-imino-metil)-9-alkil-6-benzoil-oxi-l,4-dimetil-karbazolt állítunk elő, az 5. művelet termékét 2-amino-acetaldehid-dimetil-acetállal kondenzálva. 65 7. reakcióvázlat: 9-benzoil-oxi-6-alkil-ellipticin (bázis) 2
