183072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicerin-származékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 183 072 2 A találmány szerint előállított észterekkel végzett farmakokinetikai kísérletek eredményeit az alábbiakban világítjuk meg és a mellékelt rajzokkal ábrázoljuk. A. Farmakokinetikus kísérletek állatokon Az első rajzsorozat (I) általános képletű sav vérszintjét mutatja az idő függvényében, amikoris a sav sójából vagy észteréből szabadul fel. 1. ábra: a di-n-propilecetsav-vérszintjét mutatja a következő forrásból: A) patkányoknak beadagolt 600 mg/kg orális dózis: beadagolt anyag: gliceril-l-(di-n-propilacetát) (1. görbe) vagy gliceril-l,2-bisz-(di-n-propilacetát) (2. görbe) vagy gliceril-l,3-bisz-(di-n-propilacetát) (3. görbe) B) 200 mg/kg nátrium-di-n-propilacetát intravénás adagolása patkánynak: (4. görbe) A görbék azt mutatják, hogy állatnál a di-npropilecetsavvá metabolizált gliceril-l-(di-n-propilacetát) ellenáll a sav gyors felszívódásának és a sav magas vérszintjét fenntartja. Megjegyzendő továbbá, hogy a fenti két diészter farmakokinetikai viselkedése igen hasonló. A di-npropilecetsav vérszintjei a két észter esetében hasonlítanak a nátrium-di-n-propilacetát befecskendezése után 2-24 óra múlva megfigyelt vérszintekhez. B. Emberen végzett farmakokinetikai vizsgálatok 2. ábra: az alábbi módon kapott di-n-propilecetsav vérszinteket szemlélteti: a) 600 mg gliceril-l-(di-n-propilacetát) orális dózisa (1. görbe) b) 475 mg gliceril-l,2-bisz-(di-n-propilacetát) orális dózisa (2. görbe) c) 460 mg di-n-propilacetát nátrium sójának orális adagja (3. görbe) Az eredmények azt mutatják, hogy a gliceril-1- (di-n-propilacetát) metabolizmusa által termelt din-propilecetsav vérszintje igen közel esik a di-npropilacetát nátrium sójának adagolása után kapott vérszinthez (460 mg di-n-propilacetát nátrium sója 600 mg gliceril-l-(di-n-propilacetáttal) ekvivalens a di-n-propilacetil anion mennyiségére vonatkoztatva). Ezért 600 mg gliceril-1 -(di-n-propilacetát) orális adagolása 460 mg di-n-propilacetát nátrium sójának adagolásával összevetve nem mutatott előnyt. Ez az eredmény azt mutatja, hogy a kérdéses monoészter teljességgel képtelen előidézni, hogy a di-n-propilecetsav leadása a vérben lassan történjék. 3. ábra: 1000 mg gliceril-l,2-bisz-(di-n-propilacetát) orális adagolásával kapott di-n-propilecetsav vérszintet mutatja minden 24 órában 4 napon keresztül. Az eredmények azt mutatják, hogy a di-n-propilecetsav szintje a vérben 300-550 gmol/liter (50 — 90 pg/ml) értékek között változott. Ez az eredmény azt bizonyítja, hogy egy egyszeri orális 1,2-diészter adagolás 24 óránként képes a di-n-propilecetsav terápiás vérszintjét fenntartani. Ezt az eredményt nem érjük el, ha naponta 3 x 400 mg di-n-propilacetát nátriumsót adagolunk orálisan. Igen hasonló eredményeket kapunk az emberi szervezetben, ha gliceril-l,3-bisz-(di-n-propilacetátot) adatolunk. Ez utóbbi vegyület még jobb eredményt mutatott, mint a megfelelő 1,2-diészter. 4. ábra: az alábbi módon kapott di-n-propilecetsav vérszintjét mutatja: a) 1000 mg gliceril-l,2-bisz-(di-n-propilacetát) és gliceril-1,3-bisz-(di-n-propilacetát) elegyének orális dózisa (A elegy) (1 — 5. görbe) b) 1000 mg di-n-propilacetát nátrium sójának orális dózisa (6. görbe). Az eredmények azt mutatják, hogy a fent megjelölt elegyből történő di-n-propilecetsav felszabadítás kinetikája igen hasonló volt az 1,2-diészter vagy az 1,3-diészter önálló kinetikájához. Ezekből az elegyekből felszabadított di-n-propilecetsav felezési ideje 20 óra 20 perc volt, míg a vegyület nátrum sójának orális adagolásakor a di-n-propilecetsav felezési ideje 11 óra 35 perc volt. A fenti kísérletek eredménye alapján arra lehet következtetni, hogy a gliceril-l,2-bisz-(di-n-propilacetát), gliceril-1,3-bisz-(di-n-propilacetát) és a glicerin-di-n-propilacetát sav észterek elegyei emberen jelentős előnyöket mutatnak, melyeket az alábbiakban foglalhatunk össze. Elkerülhetők az olyan nem kívánatos mellékhatások, mint pl. szédülés, amelyeket a di-n-propilecetsav magas vérszintje idéz elő, amely 30 perc - 1 órával 300-500 mg di-n-propilacetát nátrium sójának orális adagolása után következik be. Az adagolás is könnyebbé válik, mert napi egyszeri adagolással, azaz 500 mg/25 testsúly/24 óra adagolással az első adagolástól számított 4. naptól kezdve állandó terápiás vérszintet kapunk, amely 50-100 pg/ml di-n-propilecetsav között változik. Ehhez az előnyhöz akkor sem jutunk, ha az ismert galenikus lassan felszívódó formában alkalmazzuk a kereskedelmi forgalomban levő di-n-propilacetát nátrium sót napi többszöri adagolással. Jobb a terápiás védöhatás, mert stabilabb a vér di-n-propilecetsav szintje. Továbbá kimutatható, hogy a találmány szerint előállítható vegyületek toxicitása rendkívül alacsony. Az akut toxicitás-vizsgálatok az alábbi eredményeket mutatják: a) Gliceril-1,2-bisz-(di-n-propilacetát) LD0 patkányon orálisan: > 5000 mg/kg LD0 patkányon intraperitoneálisan: > 2000 mg/ kg Egéren hasonló eredményeket kaptunk. b) Gliceril-1,2-bisz-(di-n-propilacetát) és gliceril-l,3-bisz-(di-n-propilacetát) elegye (A elegy) LD0 patkányon orálisan: > 5000 mg/kg LD50 patkányon intraperitoneálisan: 2368 mg/ kg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
