183072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicerin-származékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 183 072 2 Az elegy összetétele az alábbi: di-n-propilecetsav monoészterek < 10% di-n-propilecetsav 1,2- és l,3-diészte->88% rek di-n-propilecetsav 1,2,3-triészter, di-< 2%. n-propilecetsav-glicerin Ez az eljárás azonban a találmány szerinti eljárástól eltérően nem vezet állandó összetételű elegyhez. így ezt az elegyet reprodukálható módon nem állíthatjuk elő, ami kereskedelmi szempontból elsődleges fontosságú tényező. A fenti eljárással kapott elegy ezenkívül alacsony tisztasági fokú, a monoészter és a triészter mennyisége elérheti a 10 illetve a 2%-ot. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással igen nagy tisztaságú végső elegyet izolálhatunk, különösen gliceril-l,2- és l,3-bisz-(di-n-propilacetátok) esetében. A nyerstermékek nem tartalmaznak triésztert. Csak egy desztillálás után az elegy összdiészter tartalma nagyobb 98%-nál. így a találmány szerinti eljárással kapott gliceril-1,2- és l,3-bisz-(din-propilacetátok) elegye igen fontos kereskedelmi értéket képvisel, könnyen előállítható és nehézség nélkül reprodukálható. Lényegében szennyezésmentes és előállítása igen olcsó, mert a komponensek elválasztása nem szükséges. Ez az elegy továbbá farmakológiai és farmakokinetikai hatást mutat. A találmány szerint előállított vegyületek értékes biokémiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen a y-aminovajsav-a-ketoglutársav transzamináz hatását gátolják. A találmány szerint előállított észterek szintén értékes neurotropikus és pszichotropikus tulajdonságokkal rendlkeznek, melyeknek foka különböző. Közelebbről antianoxiás, görcsgátló, anxiolitikus és antipszichotikus tulajdonságokat mutatnak. Az észterek továbbá a központi idegrendszerre ható szabályozószerekként és a központi idegrendszerre ható depresszánsok potencírozószerekként hatnak. Ezek a tulajdonságok egészében véve a találmány szerint előállított vegyületeket különböző központi idegrendszeri zavarok és beteségek kezelésére teszik alkalmassá a neuropszichiátria területén. Példaképpen az ilyen központi idegrendszeri betegségekre illetve zavrokra, melyeket a központi idegrendszer rossz működése idéz elő, megemlíthetjük a görcsös állapotokat, rohamokat, például epilepsziát, choreás állapotokat, pl. Huntington-féle choreát, az emlékezés zavarait, az egyensúlyi zavarokat és a figyelem összpontosításában beálló nehézségeket, továbbá különböző eredetű neurózist és pszichózist. A találmány szerint előállítható glicerin-származékok gyógyászati területen történő alkalmazása már ismert. Ezzel kapcsolatban megemlíthető a 3 686 238 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, amely hosszantartó fokozott hatású orálisan ható glicerin-származékokra vonatkozik. A glicerin-származékok némelyike olyan glicerin, melynek egyik hidroxilcsoportját egy gyógyszer hatást hordozó csoportja helyettesíti és egy vagy mindkét fennmaradó hidroxil-csoportot 8 — 24 szénatomos természetes zsírsav helyettesít. Meglepő módon azt találtuk, hogy a jelen találmánynak megfelelően egy gyógyszer hatást hordozó csoportja akkor szabadul fel lassan, ha egy (I) általános képletű gyógyászatilag aktív savból és poliolból, előnyösen glicerinből készített észterből indulunk ki, anélkül, hogy a poliol legalább egy hidroxilját természetes zsírsavval kellene szubsztituálni. A fenti felismerést nem lehetett előre várni. A találmány szerint előállított vegyületek haladást jelentenek az irodalomban leírt észterekhez képest, amennyiben a találmány szerint előállított észtermolekulákban nincsen természetes zsírsav, így a szintézisben egy lépést eliminálhatunk, azaz a glicerin egy vagy két hidroxilcsoporját nem szükséges zsírsavval szubsztituálni. Ezért a találmány szerint előállított vegyületek szerkezete lényegesen egyszerűbb, mint az irodalomból ismert vegyületek szerkezete. Úgy tűnik, hogy az Amerikai Egyesült Államokbeli 3 686 238 számú szabadalmi leírásban közölt észterek molekuláin belül előforduló zsírsavacilcsoportok nem jelentenek különösebb előnyt. Ez az acilcsoport csak közegként szolgál a glicerollal együtt a gyógyhatású csoport számára. A figyelmet továbbá fel kell hívni arra a tényre, hogy a fent említett Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban felsorolt gyógyhatású csoportok közül egyik sem esik a találmány szerint előállított di-n-propjlecetsav, di-n-propilmetoxiecetsav vagy di-n-propilpropionsav körébe. Továbbá a 3 686 238 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölt származékok leírását és hasznosságát nem bizonyították, holott ez a szabadalom általánosságban vegyületek ezreire vonatkozik. A találmány szerinti észterek hidrolízise emberben és állatban egyaránt glicerint, di-n-propilecetsavat, di-n-propilmetoxiecetsavat vagy di-npropilpropionecetsavat szabadít fel. Megfigyeltük, hogy a hidrolízis eredményeképpen a találmány szerinti vegyületek a szóbanforgó savak lassan felszabaduló formájaként tekinthetők, melyek emberben és/vagy állatban hosszantartó gyógyhatást biztosítanak. Az (I) általános képlettel jellemezhető savak tehát a találmány szerint előállított vegyületekben a gyógyhatású csoportot képviselik. Ezek a savak képviselik lényegében a vegyületek farmakológiai csoportját. A di-n-propilecetsav és a di-n-propilpropionsav és ezek származékai már ismert neurotrop és pszichotrop szerek, melyeket leírtak a 3 325 361 és 4 025 649 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban. Azonban a vegyületek észtereit értékesebbeknek találtuk toxicitás szempontjából, mint az eredeti savat. Az észterek, amelyek különösen a központi idegrendszerben beálló zava5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
