183068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-e 1-analógok előállítására
1 183 068 2 jük egy XV általános képletű foszfónium-vegyület - ebben a képletben X hidrogénatom és R6 a fenti jelentésű - ilidjével, a VIII általános képletű vegyületeknek IVA általános képletű vegyületekké végzett átalakítására már ismertetett eljárás szerint. A XV általános képletű foszfónium-vegyületek ilidjeit úgy állítjuk elő, hogy egy XV általános képletű foszfónium-vegyületet egy megfelelő bázissal, például butillítiummal vagy egy XVI általános képletű lítiumvegyülettel - ebben a képletben R9 és R10 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport-, például lítiumdiizopropilamiddal iners szerves oldószerben, —78 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Az oldószer például azonos lehet a VIII általános képletű vegyületek Wittig-reakciójához említett megfelelő oldószerekkel. A XV általános képletű foszfóniumvegyületek jól ismertek, vagy önmagában ismert eljárásokkal előállíthatok. Az [A] reakcióvázlat szerinti [b] átalakítást — ha R4a például acilcsoport - végezhetjük egy R4aCl általános képletű savkloriddal — ebben a képletben R4a a fenti jelentésű -, vagy egy (R4a)20 általános képletű savanhidriddel — ebben a képletben R4a ugyancsak fenti jelentésű —, iners szerves oldószerben, például metilénkioridban vagy piridinben, tercier amin, például piridin vagy trietilamin jelenlétében, szobahőfok alatti, előnyösen 0 °C alatti hőmérsékleten. A [c] átalakítás során - ha R8 benzilcsoport — a XIV általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő a XIII általános képletű vegyületek redukciójával, hogy egyidejűleg a vinilén- és benziloxi-csoportot etilén-, illetve hidroxilcsoporttá alakítjuk. A redukciót végezhetjük hidrogénatmoszférában, hidrogénező katalizátor, például palládium/szén, palládiumkorom, platinadioxid vagy Raney-nikkel jelenlétében, iners szerves oldószerben, például 14 szénatomos alkanolban, így metanolban vagy etanolban, vagy etilacetátban, vagy két vagy több fenti oldószer keverékében, szobahőfok és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között, normál vagy ennél nagyobb nyomáson, például atmoszférikus és 15 kg/cm2 közötti hidrogénnyomáson. Ha R8 jelentése más, mint benzilcsoport, akkor a XIII általános képletű vegyületeket a XVII általános képletű vegyületekké - ebben a képletben a különböző szimbólumok a fenti jelentésűek - alakíthatjuk enyhe hidrolízissel, savas körülmények között, elkerülve a tetrahidropirán-2-il-csoport eltávolításának a kockázatát, majd az így kapott XVll általános képletű vegyületet hidrogénezzük, hasonló módon, mint a XIII általános képletű' vegyületeket XIV általános képletű vegyületekké, ha R8 jelentése benzilcsoport, s így a XVII általános képletű vegyületbén a viniléncsoportot etiléncsoporttá alakítjuk. A savas körülmények között végzett enyhe hidrolízist végezhetjük 1) egy szerves sav, például ecetsav, propionsav, öxálsav vagy p-toluolszulfonsav, vagy egy szervetlen sav, például sósav, kénsav vagy foszforsav vizes oldatával, előnyösen vízzel elegyedő szerves oldószer, például 14 szénatomos alkanol, így metanol vagy etanol, előnyösen metanol, vagy éter, egy 1,2-dimetoxi-etán, dioxán vagy tetrahidrofur'áh, előnyösen tetrahidrofurán jelenlétében, szobahőfokon, vagy ez alatti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C-on, vagy 2) egy szerves savnak, így p-toluolszul.fonsavnak vagy trifluorecetsavnak egy 14 szénatomos alkanollal, így abszolút metanollal vagy etanollal készített vízmentes oldatával, 0 °C-on vagy ez alatti hőmérsékleten. A [d] átalakítást hasonló módon végezhetjük, mint a ÍVD általános képletű vegyületek már említett átalakítását IVE általános képletű vegyületekké. A XI általános képletű kiindulási anyag — ahol R8 benzilcsoport — ismert vegyület [J. Org. Chem., 37, 2921 (1972)]. Azoknak a XI általános képletű vegyületeknek az előállítását, amelyekben R8 jelentése más, mint benzilcsoport, az 53-149954 számú japán szabadalmi leírásunk szerint állítjuk elő. Az új VIII, XII, XIII, XIV és XVII általános képletű vegyületek, vagyis azok a XVIII általános képletű vegyületek, amelyekben X etilén- vagy viniléncsoport, R11 hidrogénatom, vagy bázisos körülmények között eltávolítható hidroxil-védőcsoport, azaz acetil-, klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil- vagy propionil-csoport, R12 formilcsoport, hidroximetilcsoport (—CH2OH) vagy egy —CH2OR8 általános képletű csoport — ebben a képletben R8 a fenti jelentésű — és a többi szimbólum jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy i) ha R12 formilcsoport, akkor X etiléncsoport és Ru bázisos körülmények között eltávolítható, előzőkben meghatározott védőcsoport, ii) ha R12 hidroximetilcsoport, akkor R11 bázisos körülmények között eltávolítható, előzőkben meghatározott védőcsoport, és iii) ha R12 egy —CH2OR8 általános képletű csoport, akkor X viniléncsoport, ugyancsak hasznos és fontos közti termékek a A2 -transz-prosztaglandin-E x - analógok előállításához. Ha X viniléncsoport, akkor a kettős kötés E vagy Z vagy ezek keveréke. Ha a IV és XVIII általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, és a A2-transz-prosztaglandip-Ej-analógok szintézisét a fenti eljárásokkal végezzük, akkor az említett ismert eljárások bizonyos hátrányait kiküszöböljük. Ha a XV általános képletű foszfónium-vegyületeket használjuk, akkor nincs szükség a nem stabil foszforánvegyületek alkalmazására, mint az 1 416 410 számú brit szabadalmi leírás szerinti eljárásban (a XV általános képletű vegyületek —CH2 OH csoporttal rendelkeznek a nem konjugált karboxilcsoport helyett, így sokkal stabilabbak és nagyobb kitermelést eredményeznek); nincs szükség továbbá szelektív hidrogénezésre, ami magában hordja az előállítani kívánt termék kitermelésének csökkenését; és előnyös, hogy az co-láncot az eljárás egy viszonylag késői műveletében vezetjük be. A találmány szerinti eljárásnál nincs szükség továbbá a szelén- vagy kénvegyületek alkalmazására, és nincs szükség a gondo" tisztítási műveletre, amelyekkel a végtermék prosztaglandinokból ezeknek a vegyületeknek a nyomait eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. A példákban a kromatográfiás elválasztásoknál az oldószerarányok térfogátarányban értendők. A zárójelben levő oldószerek az alkalmazott kifejlesztő oldószerek. Ha más megjelölés nincs, akkor az infravörös spékt'rumokat folyadékfiím-eljárással és a magmágneses re zónán ciaspekt rumokat deuterokíorofofmos (CDCI3) oldatban vettük fel. A példákban a hőmérsékleti értékeket °C-bán adjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
