183068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-e 1-analógok előállítására
1 183 068 2 vagy ciklohexilcsoport, és R a fent megadott — Wittigreakcióban reagál tatunk; és kívánt esetben a kapott V általános képletű vegyületet — X tetrahidropiran-2-il-csoport —' savasan hidrolizálva a 11- és 15-tetrahidropiran-2- il-oxi-csoportok hidroxilcsoportokká alakításával VII általános képletű vegyületet kapunk; a képletben a szimbólumok az előzőkben megadottak. A Wittig-reakciót az „Organic Reactions.., 14. kötet, 3. fejezet [(1965), John Wiley and Sons, Inc. (USA)] ismerteti. A reakciót végezhetjük iners szerves oldószerben, ez lehet például éter, így dietiléter, tetrahidrofu-rán, dioxán vagy 1,2-dimetoxi-etán; szénhidrogén, így benzol, toluol, xilol vagy hexán; dialkilszulfoxid, így dimetilszulfoxid, dialkilformamid, így N,N-dimetil-formamid; halogénezett szénhidrogén, így metilénklorid vagy kloroform, vagy 1-4 szénatomos alkanol, így metanol vagy etanol, vagy ezek közül kettőnek vagy többnek a keveréke.. A reakciót —78 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük. A VI általános képletű foszforán-vegyületek jól ismertek, vagy önmagában ismert módon könnyen előállíthatok. Az „önmagában ismert módon” kifejezés a leírásban olyan eljárásokra utal, amelyeket a kémiai irodalom már ismertetett. Az V általános képletű vegyületekben a tetrahidropiran-2-il-oxi-csoportoknak hidroxilcsportokká való átalakítására alkalmazott savas körülmények között végzett hidrolízis jól ismert. A hidrolízist például (1) szerves sav, így ecetsav, propionsav, oxálsav, p-toluolszulfonsav, vagy szervetlen sav, így sósav, kénsav, foszforsav vizes oldatával, előnyösen vízzel elegyedő szerves oldószer, például kevés szénatomos alkanol, így metanol vagy etanol, előnyösen metanol, vagy éter, így 1,2-dimetoxi-etán, dioxán, tetrahidrofurán, előnyösen tetrahidrofurán jelenlétében szobahőmérséklet és 75 °C között, vagy (2) szerves sav, így p-toluolszulfonsav vagy trifluorecetsav kevés szénatomos alkanollal, így metanollal vagy etanollal készült vízmentes oldatával 0 és 45 °C között, vagy (3) p-toluolszulfonsav és piridin komplex vagy trifluorecetsav és piridin komplex kevés szénatomos alkanollal, így metanollal vagy etanollal készült vízmentes oldatával 10 és 60 °C között végezhetjük. A savas körülmények között végzett enyhe hidrolízist előnyösen híg sósav és tetrahidrofurán elegyével, híg sósav és metanol elegyével, ecetsav, víz és tetrahidrofurán elegyével, foszforsav, víz és tetrahidrofurán elegyével, p-toluolszulfonsav és metanol elegyével, p-toluolszulfonsav és piridin komplexe és metanol keverékével vagy trifluorecetsav és piridin komplexe és metanol keverékével végezzük. Az így kapott VII általános képletű transz-A2 -prosztaglandin-Ej-analógok az emberi és állatgyógyászatban alkalmazhatók, amint azt az 1 416 410, 1 483 240 és 1 540 427 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásainkban ismertetjük. A vegyületeknek a prosztaglandinokra jellemző, de szelektív, értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban vérnyomást csökkentő hatásuk, vérlemezkék aggregálódását gátló hatásuk, gyomorsav kiválasztást és gyomorfekélyedést gátló hatásuk, hörgőtágító hatásuk, így magas vérnyomás, a keringési rendszer bántalmai, agytrombózis és szívinfarktus megakadályozására és kezelésére, gyomorfekély és asztma kezelésére használhatók. A VII általános képletű transz-A2 - prosztaglandin-E ! -analóg, , amelynek képletében —R2 —R3 1,1-dimetil-pentilcsoport és R metilcsoport, azaz (2E, 13E)-(llo!, 15R)-9-oxo-ll,15-dihidroxi-16,16-dimetil-proszta-2,13-diénsav-metilés2ter — amelyet az 1 540 427 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban ismertetünk — alkalmas terhesség megszakításéra", terhes nőstény emlősöknél a szülés megindítására, nőstény emlősöknél a peteérés, fogamzás és menstruáció befolyásolására. A IVE általános képletű új vegyületek tehát w amelyek a IVA, IVB, IVC és ÍVD általános képletű új vegyületeken keresztül állíthatók elő, értékes és fontos közti termékek a gyógyászatilag hatásos transz-A2 -prosztaglandin-E! -analógok előállításához. A IV általános képletű vegyületek - a képletben Rl ^,OR4 —CH2OR4 általános képletű csoport, Y^>C' általános képletű csoport, Z^tC = O csoport, R4 bázisós körülmények között eltávolítható, előzőkben meghatározott hidroxil-védőcsoport, és a többi szimbólum a már megadott -, azaz a IVA általános képletű vegyületek - a képletben R4a jelentése bázisos körülmények között eltávolítható, elsősorban meghatározott hidroxil-védőcsoport és a többi szimbólum a már megadott — előállíthatok egy VIII általános képletű vegyületnek — a szimbólumok a fent megadottak - egy IX általános képletű dialkil-foszfonát. nátriumszármazékával — a képletben R7 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen ■ metil- vagy etilcsoport, és a többi szimbólum az előzőkben megadott - vagy X általános képletű foszforán-vegyülettel — a szimbólumok az előzőkben megadottak — való Wittigreakciójával. A IX általános képletű dialkil-foszfonát nátriumszármazékát dialkil-foszfonát és nátrium-hidrid reagáltatásával állíthatjuk elő. A Wittig-reakció ismert módon végezhető, a korábbiakban leírtak szerint. A IX általános képletű dialkil-foszfonátok és a X képletű foszforán-vegyületek ismertek és ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek,-OR4 ben R1 —CH2OR4 általános képletű csőport, Y SK ,^OR5 általános képletű csoport, Z általános képletű csoport, R4 bázisos körülmények között eltávolítható, előzőkben meghatározott hidroxil-védőcsoport, Rs hidrogénatom és a többi szimbólum a fenti jelentésű, vagyis a IVB általános képletű vegyületeket - ebherua képletben a szimbólumok jelentése a fenti —mgy állítják elő, hogy a IVA általános képletű vegyületeket redukálva, a 15-oxo-csoportot 15-hidroxil-csoporttá alakítjuk. Az oxocsoportot úgy alakíthatjuk át redukcióval hidroxilcsoporttá, hogy megfelelő redukálószert, így nátriumbórhidridet, káliumbórhidridet, lítiumbórhidridetv cinkbórhidridet, lítium-tri-terc-butoxi-alumíniumhidrii det, lítium-trimetoxi-alumíniumhidridet, nátriumcianobórhidridet, kálium-tir-szek-butil-hói'hidridet. lítiufnalumíniumhidrid-kinin -komplexet,. (—)-izoborniloxi-raagnéziumjodidot alkalmazunk iners szerves oldószerben, ez lehet például 14 szénatomos alkanol, így metanol, etanol vagy izopropanol, éter, így tetrahidrofurán, dioxán vagy 1,2-dimetoxi-etán, vagy két vagy több fenti oldószer keveréke. A redukciót —78 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten végezzük. A redukciót előnyösen dii-zoborniloxi-alumínium-izopropoxid (54-76552 számú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
