183065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott glicearin-trinitrát leadású, polimer mátrixot tartalmazó rendszer előállítására
1 183 065 2 A hatóanyagnak a bőrbe való behatolását elősegítendő, hozzáadhatunk az elegyhez dimetil-szulfoxidot, decil-metil-szulfoxidot vagy más, a behatolást elősegítő anyagokat. Ha meg akarjuk hosszabbítani a diffúziós mátrix élettartamát, hozzáadhatunk tartalék hatóanyagot is a keverékhez. Helyi értágítókat is belekeverhetünk a diffúziós mátrixba, és így elősegíthetjük a helyi keringési zavarok által előidézett panaszok kiküszöbölését, például idős betegek végtagjaiban a keringést így javíthatjuk. A jelen találmány szerinti gyógyszerközvetítő rendszer két részből áll: a hatóanyagot tartalmazó diffúziós mátrixból és a mátrixot a beteg bőréhez rögzítő eszközökből. Az utóbbi eszközök különfélék lehetnek, lehet például egy szokásos tapaszhoz hasonló tapadós réteg, amely a kezelendő beteg bőrére illeszti a diffúziós mátrixot. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint ilyen tapadós rétegként polietilén- vagy Mylar-tapaszt használhatunk. Alkalmazhatunk ezenkívül valamely rugalmas, például gumírozott szalagot, kendőt vagy más hasonlót. Ebben az esetben a diffúziós mátrixot közvetlenül rátesszük a beteg bőrére, majd a rugalmas szalaggal rögzítjük. A beteg karján vagy csuklóján általában ezt a rögzítésmódot alkalmazzuk. Továbbá használhatunk a bőr és a diffúziós mátrix között elhelyezkedő olyan tapadós réteget is, amely lehetővé teszi, hogy a hatóanyag bejusson a bőrbe. A hatóanyagot tartalmazó diffúziós mátrixot egy semleges anyaggal bélelt üregbe tesszük. Semleges bélelőanyagként használhatunk fémfóliát, mint például alumínium-fóliát, poliolefineket, mint polietlént vagy polipropilént, poliésztereket, mint például Mylart (polietilén-tereftalátot), poliamidokat, mint például nylont, és más hasonlókat. Eljárhatunk úgy, hogy a hatóanyagot tartalmazó diffúziós mátrixot olvadt állapotban beleöntjük az üregbe, majd hagyjuk lehűlni. Az üreget bélelő anyag alatt egy tapadós réteget helyezünk el. A levegő kizárására a tapadós réteget és a mátrixot egy eltávolítható réteggel fedjük. A diffúziós mátrix felhasználása előtt a beteg az eltávolítható réteget leveszi, és a mátrixot a bőrre helyezi. Az egészet a tapadós réteg rögzíti a bőrhöz. Miután a mátrix felülete és a beteg bőre által meghatározott síkra merőleges irányban koncentráció-gradiens van, a hatóanyag át tud diffundálni a mátrixból a beteg bőrébe. így a találmány szerinti eljárással olyan rendszert állítunk elő, amelynek segítségével hosszabb időn át, folyamatosan gyógyszert tudunk bejuttatni a beteg szervezetébe a bőrön keresztül. A találmány szerinti mátrix csomagolásának szerkezetét részletesen az 1. és 2. ábra szemlélteti. Mint az ábrákból látható, a csomagolásnak két fő része van, a 12. számmal jelzett fedőréteg és a 10. számmal jelzett alsó réteg. A gyógyszer-hatóanyagot (például glicerin-trinitrátot) tartalmazó, 14. számmal jelzett diffúziós mátrix a 10. számmal jelzett alsó réteg 16. számmal jelzett üregében helyezkedik el. A diffúziós mátrixot olvadt állapotban beleönthetjük a 16. számmal jelzett üregbe, és hagyhatjuk ott megszáradni. Egy másik módszer szerint a hatóanyagot tartalmazó, vagy azt nem tartalmazó olvadt polimer elegyet vékony lemezekké önthetjük, majd száradás után ezen lemezeket az adott célnak megfelelő méretű kisebb darabokra vághatjuk. E kisebb darabokat azután elhelyezzük a 10. számmal jelzett alsó rétegben kiképzett, 16. számmal jelzett üregbe. A 10. számmal jelzett alsó rétegnek a mátrixot közvetlenül körülvevő, 18. számmal jelzett részét hőkezelésnek vetjük alá, ezáltal a mátrix szorosan hozzátapad az alsó réteghez. A 10. számmal jelzett alsó réteg réteges szerkezetű, részei: a 20. számmal jelzett külső, poliészter-réteg (például polietilén-tereftalát), a 2. számmal jelzett fémfóliából, például alumínium-fóliából készült középső réteg és a 24. számmal jelzett belső, ionomer-, például Surlyn-réteg. A belső réteg hőkezelt részéhez egy 26. számmal jelzett tapadós réteg csatlakozik. Megjegyezzük, hogy a tapadós réteg nem fedi be a mátrixot. A mátrixot úgy óvjuk meg a levegővel való érintkezéstől, hogy rátesszük a mátrixot lezáró, 12. számmal jelzett fedőréteget. A fedőréteg az alsó réteghez hasonlóan három rétegből áll, a 28. számmal jelzett, poliészterből, például polietilén-tereftalátból készült külső rétegből, a 30. számmal jelzett, fémfóliából, például alumínium-fóliából készült középső rétegből és a 32. számmal jelzett belső, ionomr-, például Surlyn-rétegből. A belső rétegnek azt a részét, amely összerakáskor a 10. számmal jelzett alsó réteg 26. számmal jelzett tapadós részével kerül érintkezésbe, egy eltávolítható réteggel fedjük, amelynek segítségével az egész fedőréteget könnyen eltávolíthatjuk. A mátrixot úgy alkalmazzuk, hogy először eltávolítjuk a fedőréteget, majd a szabaddá tett mátrixot rátapasztjuk a beteg testének megfelelő helyére, például karjára vagy csuklójára, és így a hatóanyag be tud diffundálni a beteg bőrébe. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az olvadt mátrixot beleöntjük az alsó rész üregeibe, rövid ideig hagyjuk száradni (például körülbelül 10 perc és körülbelül 1 óra közötti ideig), majd a fedőrétegnek az alsó rétegre való ráhelyezésével lezárjuk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa 45 ml glicerint és 45 ml vizet, valamint ezek együttes súlyára számított 1%-nyi mennyiségű nátrium-citrátot összekeverünk, és az elegy pH-ját citromsav adagolásával 7-re állítjuk. Utána az elegyet % °C hőmérsékletre melegítjük, és felmelegítés közben, de legalább 70 °C hőmérsékleten, lassan hozzáadunk 7 g polivinil-alkoholt (hidrolizált, molekulasúlya: 115 000) és 5 g polivinil-pirrolidont (molekulasúlya: 40 000). Az elegyet 90 °C hőmérsékleten oldódásig kevertetjük. Ez körülbelül 10 percet vesz igénybe, de nagyobb mennyiségek esetében természetesen hosszabb idő is szükséges lehet. Ezután a fenti módon nyert oldat 80 ml térfogatú részletét összekeverjük 20 g glicerin-trinitrát-laktóz keverékkel (10% glicerin-trinitrát és 90% laktóz), és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
