183062. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás ergokrisztin előállítására
1 183 062 2 A találmány tárgya új eljárás ergokrisztin és sói előállítására adott esetben ergokrisztint is tartalmazó ergokrisztininből epimerizáció útján vagy ergokrisztint és ergotamin-típusú alkaloidot, és adott esetben ergokrisztinint tartalmazó keverékből elválasztás, vagy adott esetben elválasztás és epimerizáció útján. Az ergokrisztin ismert gyógyhatású vegyület, amelyet érbetegségek kezelésére, vagy ergokorninnal és a- és ß-ergokriptinnel alkotott keverékében (ergotoxin) főként vérzéscsillapításra használnak. Az ergokrisztin előállításakor ergokrisztinin (hatástalan C-8 epimer) és ergotamin-típusú alkaloidok, így ergotamin, ergozin, illetve ezek C-8 epimerjei is keletkeznek, melyektől az ergokrisztint el kell választani. Az elválasztás történhet kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítási módszerrel, melyek üzemi méretben , rendkívül kényelmetlen eljárások, vagy történhet epimerizáció és az említett elválasztási módszerek kombinációjával. Kísérleteink során célul tűztük ki egy olyan ergotalkaloid-elválasztási módszer kidolgozását, mely az ergokrisztininnek ergokrisztinné történő epimerizálását, és egyidejűleg az ergotamin-típusú alkaloidoktól való elválasztását is megoldja. A. Stoll és E. Burckhardt [Zeitschrift Physiol. Chemie 250 1-7 (1937)] ergokrísztinint epimerizál alkoholos foszforsavban ergokrisztinné. A. Stoll és A. Hofman [Helv. Chim. Acta 26 1570 (1943)] tartarátsókat állít elő szerves oldószerben. Két évvel később A. Stoll ergotamin-sókkal kapcsolatos megfigyelését közli [Helv. Chim. Acta 28 1283 (1945)]. Ergotaminfoszfátot állít elő alkoholban, és ergotaminszulfátot metanol-jégecet-elegyben. L. Wichlinsky [Acta Poloniae Pharm. 22 (3) 327 (1965)] az ergotaminint jégecet-metanol elegyben epimerizálta foszforsavval, kénsavval vagy borkősavval a megfelelő ergotamin sóvá. Az eddigi tapasztalatok azt mutatják, hogy foszforsavval, borkősavval stb. való epimerizáláskor az ergokrisztin típusú, valamint az ergotamin-típusú alkaloidok azonosan viselkednek, tehát az epimerizáció során a két alkaloid-típus nem választható el egymástól. Kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy ha az említett ergotalkaloidkeverékeket olyan közegben kezeljük foszforsavval,, mely szerves oldószeren kívül vizet is tartalmaz, akkor az ergokrisztinin gyakorlatilag 100 %-os hasznosítással ergokrisztinné epimerizálódik és a közegből só alakban kiválik, s ugyanakkor az ergotamin-típusú alkaloid(ok) oldatban marad(nak). Ezt a megfigyelést a következő módozatok szerint hasznosíthatjuk: Ha a kiindulási alkaloid-keverék csak ergokrisztint és ergotamin-típusú alkaloidot tartalmaz, akkor epimerizációra nincs szükség. Ebben az esetben a foszforsav szerepe mindössze annyi, hogy az ergokrisztinnel a reakcióközegből kiváló sót képez. A sóképzést célszerűen 1,8—5 pH értéken végezzük. Ha a kiindulási alkaloid-keverék csak ergokrisztint és ergokrísztinint tartalmaz, akkor a foszforsav főfunkciója epimerizáló-szer, mely az ergokrisztinnel sót is képez. Az epimerizációt célszerűen 1,8-4 pH intervallumban végezzük. Ha a kiindulási alkaloid-keverék ergokrisztint, ergokrisztinint és ergotamin-típusú alkaloido(ka)t is tartalmaz, akkor epimerizálást és elválasztást is kell végezni. Ennek egyik módja, hogy az epimerizálószerrel az epimerizácíó lejátszódásáig hagyjuk állni a reakcióelegyet és az ergokrisztint, valamint az ergokrisztinné epimerizálódott ergokrísztinint só-alakban elkülönítjük, míg az ergotamin-típusú alkaloid(ok) oldatban maradnak. A másik megoldás, hogy a reakcióelegyet az ergokrisztin főtömegének só-alakban történő leválásáig hagyjuk állni, a kivált sót elkülönítjük, és a maradék kevés ergokrisztint, valamint az ergokrísztinint és ergotamin-típusú alkaloido(ka)t az anyalúgból nyerjük ki. Ennek a megoldásnak az az előnye, hogy azzal, hogy az ergokrisztin főtömegét különválasztjuk, a tulajdonképpen elválasztást kisebb anyagmennyiségekkel, s következésképp jobb készülékkapacitás kihasználással lehet elvégezni. E második megoldással kapott anyalúg kétféleképpen dolgozható fel. Éspedig, vagy frakcionált pH állítással alkaloid-csoportokra választjuk szét az anyalúgban levő keveréket, majd az ergokrísztinint epimerizáljuk, vagy az anyalúg pH-értékét 5,5—10, előnyösen 5,5—7 közötti értékre állítjuk be és a levált ergokrisztinből, ergokrisztininből és ergotamin-típusú alkaloid(ok)ból álló keveréket epimerizáljuk. Ilyenkor az ergokrisztinin ergokrisztinné alakul, és só alakban leválik, míg az ergotamintípusú alkaloid(ok) oldatban marad(nak). Foszforsav helyett, akár epimerizálási, akár elválasztási célra dihidrogénfoszfátot is alkalmazhatunk valamely 2-6-szénatomos alifás karbonsav jelenlétében. A találmány tárgya tehát eljárás ergokrisztin vagy sói előállítására adott esetben ergokrisztint is tartalmazó ergokrisztininből szerves oldószer és sav jelenlétében történő epimerizáció útján, vagy ergotamin-típusú alkaloido(ka)t és ergokrisztint, valamint adott esetben ergokrísztinint tartalmazó keverékből elválasztás vagy adott esetben epimerizáció és elválasztás útján azzal jellemezve, hogy a) adott esetben ergokrisztint is tartalmazó ergokrisztinin epimerizációja, vagy ergokrisztint, ergokrísztinint és ergotamin-típusú alkaloido(ka)t tartalmazó alkaloidkeverék elválasztása és epimerizálása esetén a kiindulási alka’oidkeveréket víz és szerves oldószer jelenlétében a,) foszforsavval, vagy valamely dihidrogénfoszfát, és 2-6-szénatomos alifás karbonsav elegyével kezeljük, a reakcióelegyből az oldószert kívánt esetben részlegesen eltávolítjuk, majd a kívánt esetben szűkített térfogatú reakcióelegyet 1,8—4 pH értéken az epimerizáció lejátszódásáig állni hagyjuk, és a só alakban kivált ergokrisztint elkülönítjük, vagy kívánt esetben a kapott sóból az ergokrisztin bázist ismert módon felszabadítjuk, vagy a;) foszforsavval kezeljük, a reakcióelegyből az oldószeri kívánt esetben részlegesen eltávolítjuk, a reakcióelegy pH értékét 1,8-3,5 közöttire állítjuk be és az ergokrisztin főtömegének só alakban való kiválásáig állni hagyjuk, a kivált sót elkülönítjük és kívánt esetben az ergokrisztin bázist felszabadítjuk, a2i ) a só elkülönítésénél kapott első anyalúg pH értékét kívánt esetben 5,5-10, előnyösen 5,5-7 közötti értékre állítjuk be és a kivált, szennyezőként ergokrisztint, valamint az ergokrísztinint és ergotamin-típusú alka!oid(ok)at tartalmazó keveréket izoláljuk, és kívánt esetben az a,) eljárásváltozat szerint feldolgozzuk, vagy a22) a só elkülönítésével kapott első anyalúg pH-ját 2,5- 5,5 közötti, előnyösen 3,5-5,5 közötti értékre állítjuk be, a kivált főtömegében erogtamin-típusú alkaloido(ka)t tartalmazó frakciót elkülönítjük és a kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
