183061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású penám-3-karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 183 061 2 emulgeálószerek, például lecitin, szorbitánmonooleát, vagy gumiarábikum, vízmentes oldószerek, ide tartozhatnak az ehető olajok is, például madulaolaj, olajos észterk, például glicerin, propilénglikol vagy etilalkohol, tartósítószerek, például metil vagy propil, p-hidroxibenzoát vagy szorbitsav, és kívánt esetben a szokásos ízesítő vagy színező adalékok. A kúpok a szokásos kúpalapanyagokat, például kakaóvajat vagy más gliceridet tartalmazhatnak. A parenterális adagolásra alkalmas fluidegységdózis formákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot steril oldószerrel, előnyösen vízzel keverjük. A közeg és a használt koncentráció függvényében a hatóanyagot a közegben szuszpendálhatjuk vagy feloldhatjuk. Oldatok előállításánál a hatóanyagot injekciós vízben oldhatjuk és szűrve sterilizáljuk, mielőtt ampullába öntve leforrasztjuk. Előnyösen a lokális anesztértikumokat, a tartósítókat és puffereket feloldjuk a közegben. A stabilitás fokozására a készítményt az ampullábatöltés után és a víz vákuumban történő eltávolítása után megfagyasztjuk. A száraz, liofilizált port ezután az ampullában leforrasztjuk és a használat előtti hígítás céljából injekciós vizet mellékelünk egy külön ampullában. Parenterális szuszpenziókat általában hasonlóan állítunk elő azzal a különbséggel, hogy a hatóanyagot a közegben oldás helyett szuszpendáljuk és a sterilizálást szűréssel nem végezhetjük. A hatóanyagsterilizálása itt úgy történik, hogy a steril oldószerben történő szuszpendálás előtt etilénoxiddal kezeljük. A hatóanyag egyenletes eloszlásának megkönnyítése céljából előnyösen felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is keverünk a készítményhez. A készítmény 0,1 súly%, előnyösen 10-60 súly% hatóanyagot tartalmaz az adagolási módtól függően. Ahol a készítmények dózisegységekből állnak, egységenként a hatóanyagtartalmom 50—500 mg között változik. A felnőtt humán kezelésnél a használt dózis előnyösen 100—1000 mg/nap, például 1500 mg/nap, az adagolás gyakoriságától és módjától függőén. A készítmény hatóanyagként tartalmazhat kizárólag egy I általános képletű vegyületet, de más antibiotikumokkal kombinálva is alkalmazható. A gyógyászati készítmény előnyösen egy VI általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatiig elfogadható sóját vagy észterét is tartalmazza — ahol a képletben A jelentése hidroxil-, szubsztituált hidroxil-^tiol-, szubsztituált tiol-, amino-, mono- vagy dihidrokarbiszubsztituált amino- vagy mono- vagy diacilaminocsoport. A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 6a - metoxi - 6ß - (2 - fenil - 2 - szulfoacecamido) - penám-3-karbonsav dinátriumsó a) ba-metiltio-6ß-(2-fenil-2-szulfoacetamido)-penäm-3-karbonsav benzilészter 4,45 g (19 mmól) 2-szulfo-2-fenilacetilklorid 40 ml éterrel készített oldatát hozzácsepegtetjük 6,69 g (19 mmól) 6(3-amíno-6a-metiltio-penám-3-karbonsav-benzilészter és 7,5 ml trietilamin 25 ml tetrahidrofuránnal készített, jeges fürdőben hűtött, kevert oldatához. A jeges fürdőt 15 perc múlva eltávolítjuk, majd további 45 perc múlva 150 ml etilacetátot és 25 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, kétszer 25 ml telített nátriúmklorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepárlás után a nyers trietilammónium sót kapjuk. A sót 20 ml vízben Amberlite IR—120 (Na+) gyantából készült oszlopon engedjük keresztül, majd a víz lepárlása után a nyers nátrium sót szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként metanol 10 %-os kloroformos oldatát használjuk. A cím szerinti vegyület nátrium sóját 3,38 g mennyiségben kapjuk. Termelés - 35 %, i>max (CHC13) 1780, 1745, 1678, 1250 és 1180 cm'1, S (CDC13) 1,25, 1,30 (6H, 2 X s, 2 X2CH3), 2,14, 2,20 (3H, 2Xs, SCH3), 4,48, 4,50 (1H, 2 X s, 3 H), 5,20 (2H, s, OCH2Ph), 5,3 - 5,5 (2H, m, CHCONH és 5H), 7,1 - 7,9 (UH, m, 2xPh és CONH). b) 6a-metoxi-6/?-(2-fenil-2-szulfoacetamido)-penám-3 - karbonsav-benzilészter 0,57 g (1 mmól) 6a-metiltio-60-(2-fenil-2-szulfoacetamido)-penám-3-karbonsav-benzilészter nátriumsójának 15 ml metanollal készített oldatát 0,32 g (1 mmól) higanyacetáttal kezeljük, majd másfél óra hosszat keverjük és szárazra pároljuk. A maradékhoz 25 ml kloroformot adunk, az elegyet leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot 10 ml vízben feloldjuk. Az elegyet ezután Amberlite IR—120 (Na+) gyanta oszlopon engedjük keresztül. A vízeltávolítás után a nyers nátriumsót kapjuk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk és eluálószerként metanol 10 %-os kloroformos oldatát használjuk. A cím szerinti vegyületet nátriumsó formájában kapjuk. Termelés 0,29 g (53 %), vmdlX (CHC13) 1780, 1745, 1680, 1260 és 1180 cm"1, 5 (CDC13) 1,25, 1,30 (6J, 2Xs, 2X2CH3) 3,64, (3H, s, OCH3), 4,53 (1H, s, 3H), 4,94 5,02 (1H, 2 X s, CHCONH), 5,24 (2H, s, OCH2Ph), 5,60 (1H, s, 5H), 7,17-7,80 (11H, m, 2 X Ph és CONH). c) 6a-metoxi-6/3-(2-fenil-2-szulfoacetamido)-penám-3- karbonsav-dinátrium só 1,3 g (2,4 mmól) 6a-metoxi-6/3-(2-fenil-2-szulfoacetamido)-penám-3-karbonsav-benzilészter-nátrium sót 0,19 g (2,4 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 20 ml vízben 10 % palládium-csontszén (1,3 g) jelenlétében 15 percig hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet lepárolva 0,91 g (78 %) cím szerinti vegyületet kapunk. i'max (KBr) 3800 - 2700. 1762, 1677, 1606, 1250, 120 és 1043 cm'1, 5 [(CD3)2SO] 1,24-1,50 (6H, m, 2X2CH3), 3,40 (3H, s, OCH3), 3,92, 4,00 (1H, 2Xs, 3H), 4,46, 4,76 (1H, 2Xs, CHCONH), 5,33, 5,40 (1H, 2Xs, 5H), 7,15-7,70 (5H, m, Ph), 9,39 (1H, s, CONH). 2. példa 6a - metoxi - 6j3 - (2 - fenil - 2 - szulfoacetamido) - penám-3-karbonsav-dinátrium só a) 6a-metoxi-6|3-(2-fenil-2-szulfoacetamido)-penám-3- karbonsav-benzilészter 2,5 g (7,4 mmól) 6j3-amino-6a-metoxi-penám-3- karbonsav-benzilésztert 1,74 g (7,4 mmól) 2-szulfo-2- fenil-acetilkloriddal acilezünk az 1\ példa a) pontja szerint és kromatografálás után 1,31 g (32 %) cím szerinti vegyület nátrium sóját kapjuk, amely az 1. példa b) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
