183047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív hidantion-származékok előállítására
1 183 047 2 A 17c) példához tartozó fizikai állandók: Elemanalízis a C18H28N2O5S összegképletű vegyületre (kevésbé poláros diasztereomerre): C [%] H [%] N [%] Számított: 56,4 7,3 7,3 Talált: 56,4 7,3 7,3 NMR-spektrum adatok polárosabb diasztereomerre (á, ppm, CDCI3): 2,67 (m, 2H, CO(N)CHCH2), 3,05 (s, 2H, SÇH2CO2H), 3,20 (bd, 2H, SCH2CH=CH), 4,19 (m, 1H, COCHN), 5,47 (m, 2H, CH=CH), 5,93 (bs, 2H, OH+CO2H) és 9,74 (bs, 2H, NH). 24. példa 5-(4- Karboximetiltio-butil)-I-(3-hidroxi-3-ciklohexil-propil)-hidaníoin előállítása A) lépés: 2-Amino-7-tia-nonándikarbonsav-dietilészter előállítása 35,2 g 4-bróm-butil-acetamido-malonsav-dietilésztert (Rec. Trav. Chim. 874 [1971]) 150 ml abszolút etanolban oldunk és az oldatba keverés közben 12,0 g merkaptoecetsav-etilészter és 2,30 g nátriumból és 130 ml etanolból előállított etanolos nátriumetoxid-oldat elegyét csepegtetjük. Enyhén exoterm reakció indul be, az elegy melegedése azonban hamar megszűnik. A kapott zavaros elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A kapott koncentrátumot vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. Színtelen, gumiszerű maradékként 42,2 g (4 - etoxikarbonilmetiltio - butil) - acetamido - maion - sav-dietilésztert kapunk. Ezt a terméket 750 ml 10 %-os vizes sósavoldatban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A víz nyomait etanollal végzett azeotrop desztillációva! távolítjuk el. A gumiszerű maradékot kevés etanolban oldjuk, és az oldatot 21,0 ml tionilklorid 300 ml —10 °C-os etanollal készített oldatához adjuk. A kapott elegyet 18 órán át +5 °C-on állni hagyjuk, majd 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot víz és kloroform között megoszlatjuk. A vizes fázis pH-ját vizes nátriumkarbonát-oldattal körülbelül 10-re állítjuk, majd a lúgos vizes oldatot kloroformmal alaposan extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. Halványsárga, olajos termékként 25,5 g 2-amino-7-tia-nonándikarbonsav-dietilésztert kapunk. B) lépés: 2-([3-Oxo-3-ciklohexil-propil]-amino)-6-(etoxikarbonil-metiltio)-hexánkarbonsav-etilészter előállítása 4,16 g 2-amino-7-tia-nonándikarbonsav-dietilészterbe keverés és hűtés közben 2,07 g 3-ciklohexil-prop-l-én-3-ont csepegtetünk. Az elegyet 21 órán á* szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Halványsárga, olajos termékként 2-([3-oxo-3-ciklohexil-propil]- amino) - 6 - (etoxikarbonil - metiltio) - hexánkarbon - sav-etilésztert kapunk. C) lépés: 2-([3-Hidroxi-3-ciklohexil-propil]-amino)-6--(etoxikarbonil-metiltio)-hexánkarbonsav-etilészter előállítása 6,2 g, a B) lépés szerint előállított nyers ketont 180 ml abszolút etanolban oldunk, és az oldatba keverés és jéghűtés közben, részletekben 750 mg nátrium-bórhidridet adagolunk. Az oldatot további 10 percig jégfürdőn keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az alkohol főtömegét lepároljuk, a koncentrátumhoz vizet adunk, és a kivált oldhatatlan olajos anyagot éterrel kivonjuk. Az éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk. Halványsárga, olajos maradékként 2-([3-hidroxi-3-ciklobexil - propil] - amiho) - 6 - (etoxikarbonil - metiltio) - -hexánkarbonsav-etilésztert kapunk. Ezt a termék et további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. D) lépés: 5-(4-Karboximetiltio-butil)-l-(3-hidroxi-3-ciklohexil-propil)-hidantoin előállítása 6,05 g, a C) lépés szerint előállított alkohol 30 ml t tanol és 15 ml 2 n vizes sósavoldat elegyével készített oldatába keverés és jéghűtés közben 2,60 g káliumcianát 8 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az alkoholt lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a kivált oldhatatlan olajos anyagot éterrel kivonjuk. Az éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk. A kapott viszkózus, olajos maradékot Í9 órán át forrásban levő vízfürdőn melegítjük. Halványsárga, viszkózus olajként 5-(4-etoxikarbonil-- metiltio - butil) -1 - (3 - hidroxi - 3 -ciklohexil- propil) -- hidantoint kapunk. A kapott észtert 75 ml 0,5 n vizes nátriumhidroxidoldatban oldjuk, és az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot vízzel mossuk, és az átlátszó, lúgos vizes fázist 2 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált olajos anyagot éterrel kivonjuk. Az éteres oldatot szárítjuk, bepároljuk, és a 6,8 g viszkózus, olajos maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Viszkózus, olajos termékként 5-(4-karboximetiltiö-butil)-l-(3-hidroxi-3- ciklohexil-propil)-hidantoint kapunk. A kapott terméket nagy teljesítményű folyadékkromatográfiának vetjük alá; adszorbensként szilikagél-oszlopot, eluálószerként pedig 97:2,5:0,5 arányú kloroform: metanol : ecetsav elegyet használunk. Az egyik tiszta 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
