183047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív hidantion-származékok előállítására
1 183 047 2- 2 - il -oxi] -oktilamino) -nonándikarbonsav-dietilésztert kapunk. NMR-spektrum vonalai: 8 = 0,88 (3H, triplett, -CH3), 2,28 (2H, triplett, -CH2-COOEt), 2,61 (2H, multiplett, —CH2—N), 3,20 (1H, triplett, N-CHR-COOEt), 4,13 (4H, multiplett, 2x-0- —CHZ—CH3), 4,60 (1H, széles vonal, -O-CHR— —O—) ppm. A 2-(3-[tetrahidropiran-2-il-oxi]-oktilamino)-nonándikarbonsav-dietilésztert a következő eljárással is előállíthatjuk : 10,40 g 2-amino-nonándikarbonsav-dietilésztert 0 °C-on, keverés közben, lassú ütemben 5,04 g okt-l-én-3-onnal elegyítünk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Színtelen, olajos anyagként 2-(3-oxo-oktilamino)-nonándikarbonsav-dietilésztert kapunk. NMR-spektrum vonalai: 8 = 2,3 (4H. multiplett, -CH2-COOEt ésN-CH2- -CH2-CO-), 3,16 (1H, triplett, EtOOC-CHR-N), 4,11 (2H, kvartett, -0-CH2-CH3), 4,17 (2H, kvartett, -0-CH2-CH3). 13,5 g, a fentiek szerint kapott keton 140 ml abszolút etanollal készített oldatába keverés közben, 0 °C-on 665 mg nátrium-bórhidrid 70 ml abszolút etanollal készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás után az elegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, 1 n vizes sósavoldattal pH = 5- re savanyítjuk, és kloroformmal alaposan extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. Színtelen, olajos anyagként 2-(3-hidroxi-oktilamino)-nonándikarbonsav-dietilésztert kapunk. A kapott nyers terméket 14,0 ml dihidropiránban oldjuk, az oldathoz 10 ml étert, majd részletekben 6,72 g p-toluolszulfonsavat adunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot éterrel hígítjuk, vizes nátriumkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 1:4 arányú hexán:éter elegyet használunk. A termékként elkülönített 2-(3-[tetrahidropiran-2-- il - oxi] - oktilamino) - nonándikarbonsav -dietilészter NMR-spektrum, infravörös spektrum és a keverék vékonyrétegkromatográfiás elemzése alapján megegyezik a korábban ismertetett módon előállított vegyülettel. B) lépés: 5-(6-Karboxi-hexil)-l-(3-[tetrahidropiran-2-il-oxi]-oktil)-hidantoin előállítása 7,8 g 2-(3-[tetrahidropiran-2-il-oxi]-oktilamino)nonándikarbonsav-dietilészter 32 ml etanollal készített oldatához 3,0 g káliumcianát 6 ml vízzel készített oldatát adjuk, majd a kapott szuszpenzióba keverés és hűtés közben, részletekben 16,7 ml 2 n vizes sósavoldatot adagolunk. A kapott oldatot 22 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az etanol főtömegét lepároljuk. A koncentrátumhoz vizet adunk, és a kivált oldhatatlan olajat éterrel kivonjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott 8,0 g sárga, olajos maradékot petroléterben (forrásponttartomány: 60—80 °C) oldjuk. Az oldatot 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, és az olajos maradékot 2 órán át forrásban levő vízfürdőn melegítjük. Sárga, olajos anyagként 7,3 g 5-(6-etoxikarbonil-hexil)-l-(3-[tetrahidropiran-2-il-oxi]-oktil)-hidantoint kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő műveletben. 6,2 g 5-(6-etoxikarbonil-hexil)-l-(3-[tetrahidropiran-2-il-oxi]-oktil)-hidantoin 80 ml 0,5 n vizes látriumhidroxid-oldattal készített oldatát 2,5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az olda*ot éterrel mossuk, a vizes fázist 2 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és a kivált olajos anyagot éterrel kivonjuk. Az éteres oldatot mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. Sárga, olajos maradékként 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-[tetrahidropiran-2-il-oxi]-oktil)-hidantoint kapunk. C) lépés: 5-(6-Karboxi-hexil)-l-(3-hidroxi-oktil)-hidantoin előállítása 3,55 g, a B) lépés szerint kapott tetrahidropiranil-oxi-vegyületet 28 ml tetrahidrofurán és 7 ml 5 n vizes sósavoldat elegyében oldunk. Az oldatot 3,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer főtömegét lepároljuk, a kapott koncentrátumhoz vizet adunk, és a kivált oldhatatlan olajat éterrel kivonjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, megnéziumszulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott 3,15 g viszkózus, sárga, olajos maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk ; eluálószerként kezdetben kloroformot, majd 19:1 arányú kloroform : metanol elegyet használunk. Igen viszkózus, csaknem színtelen olajként 5-(6-karboxi-hexil)-1 -(3-hidroxi-oktil)-hidantoint kapunk. NMR-spektrum vonalai: 8 = 0,89 (3H, triplett, -CH3), 2,34 (2H, triplett, -CH2-COOH), 2,9-4,2 (4H, komplex vonal, —CH2—N, —CH-N, —CH—OH), kb. 5,6 (2H, széles, kicserélhető, —COOH, —OH), kb. 9,0 (1H, széles, kicserélhető, -NH) ppm. Ezt a hidantoin-származékot az 1. példában ismertetett eljárással, a megfelelő 2-([3-hidroxi-oktil]-amino)-nonándikarbonsav-dietilészterből kiindulva is előállíthatjuk. D) lépés: A diasztereoizomerek elkülönítése A C) lépés szerint előállított viszkózus, olajos hidantoin-vegyületet szilikagél-oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiának vetjük alá. Eluálószerként 97:2,5:0,5 arányú kloroform : metanol : : ecetsav elegyet alkalmazunk. Az elkülönített diasztereoizomerek apró, színtelen, 76-78 °C-on, illetve 63-65 °C-on olvadó tűkristályokat képeznek. Ugyanezeket a diasztereoizomereket a (III) általános képletű vegyületek megfelelő izomerjeiből kiindulva is előállíthatjuk a közbenső termékek gyűrűzárása útján. Ebben az esetben a következőképpen járunk el : Az 1. példában ismertetett módon előállított 2-([3-hidroxi-oktil]-amino)-nonándikarbonsav-dietilésztert (diasztereoizomerek elegye) eta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
