183046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidantion-származékok előállítására
1 183 046 2 nek gyógykezelésére vagy megelőzésére, az (I) általános képletű hidantoin-származékok e hatás kiváltására elegendő, nem toxikus mennyiségével való kezelés útján; g) eljárás ember és emlős állatok bronchus-tágulást kiváltó kezelésére, az (I) általános képletű hidantoin-származékok bronchus-tágító hatás elérésére elegendő, nem toxikus mennyiségű (I) általános képletű hidantoin-származék beadása útján; h) eljárás ember és emlős állatok allergiás állapotainak gyógykezelésére és megelőzésére, az (I) általános képletű hidantoin-származékok terápiás vagy profilaktikus, nem toxikus mennyiségeinek beadása útján ; i) eljárás abortus kiváltására emberen és emlős állatokon, az (I) általános képletű hidantoin-származékok e hatás elérésére elegendő, nem toxikus menynyiségének beadása útján; j) eljárás emberen és emlős állatokon a fogamzás gátlására, az (I) általános képletű hidantoin-származékok e hatás elérésére elegendő, nem toxikus menynyiségének beadása útján. A fenti felsorolásban a találmány tárgyát képező és igénypontjainkban védeni kívánt kémiai és gyógyszerészeti előállítási eljárások mellett felsoroltuk a találmány különböző terápiás és egyéb alkalmazási lehetőségeit is; ez utóbbiak természetesen nem tartoznak az igénypontjaink által meghatározott oltalmi körbe. A találmány szerinti eljárással előállítandó (I) általános képletű hidantoin-származékok közül különösen előnyösek az alábbiak: 1. a (X) általános képletű vegyületek, ahol R, R1 és R2 közül kettőnek a jelentése megegyezik Z, Z1 és Z2 fentebb, az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, a harmadik pedig hidrogénatomot képvisel; 2. a (XIV) általános képletű vegyületek, ahol M egy >C=?3, >CH—CHO vagy >CH-CH(OG3)2 csoportot képvisel, Z, Z3, Z4 és G3 jelentése pedig megegyezik a (XI), illetőleg (XII) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel; 3. a (XV) általános képletű vegyületek, ahol M1 egy a (VIII) általános képlet alatt adott meghatározásnak megfelelő —Q1 szubsztituenst vagy egy —NH—Z2 csoportot képvisel, Z, Z1, Z2 és G1 jelentése pedig megegyezik az (I), illetőleg (VII) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, azzal az eltéréssel, hogy G1 hidrogénatomot is képviselhet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, amelyekkel a találmány szerinti vegyületek általában 50—70 % kitermeléssel állíthatók elő. /. példa l-(3-hidroxi-4,4-dimetil-5-fenil-pentil)-5- -(6-karboxi-hexil)-hidantoin előállítása A ) 2 -amino-nonándisav-dietilészter 16,7 g acetamido-malonsav-dietilésztert és 16,6 g 7-bróm-heptánsav-etilésztert feloldunk 1,51 g fém-nátriumból és 30 ml abszolút etanolból készített etanolos nátrium-etoxid-oldatban, majd az elegyet 27 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a kapott oldatot jeges vízbe öntjük, a terméket éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. Maradékként halványsárga színű olajszerű termék alakjában kapjuk az acetamido-(6-etoxikarbonil-hexil)-malonsav-dietilésztert; e vegyület magmágneses rezonancia-színképének jellemző adatai : 5 = 2,2 (3H, szingulett, -COCH3), 4,17 (6H, multiple«, 3x-OCH2-CH3). A fenti módon kapott amidot 111 ml tömény sósavval 5,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűlés után a kapott oldatot éterrel mossuk, a vizes fázist elkülönítjük, aktívszénnel derítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékként kapott színtelen üvegszerű anyagot az éppen szükséges minimális mennyiségű abszolút etanolban oldjuk és ezt az oldatot cseppenként, keverés közben hozzáadjuk 125 ml abszolút etanol és 15,7 g tionil-klorid —10 °C hőmérsékletre hűtött elegyéhez. A kapott oldatot ezután szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd 1,5 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, lehűtjük, jeges vízbe öntjük és a vizes elegy pH- értékét vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk be. Ezt az elegyet éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres fázist szárítjuk, bepároljuk és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. így 55 %-os hozammal kapjuk a 2-amino-nonándisav-dietilésztert színtelen olajszerű termék alakjában, amely 0,02—0,03 mmHg nyomáson 114-115 °C-on forr. B) 2-[(3-oxo-4,4-dimetil-5-fenil-pentil)-amino]-nonándisav-dietilészter 5,18 g 2-amino-nonándisav-dietilészterhez hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadunk 3,95 g 4,4-dimetil-5-fenil-pent-l-én-3-ont. Ezt az elegyet szobahőmérsékleten 21 óra hosszat állni hagyjuk, így termékként 2-[(3-oxo-4,4-dimetil-5-fenil-pentil)-amino]-nonándisav-dietilésztert kapunk. C) 2- [(3-hidroxi-4,4-dimetil-5-fenil-pentil)-amino]-nonándisav-dietilészter Az előző szakaszban leírt módon kapott 5,1 g oxo-vegyületet nyers állapotban, további tisztítás nélkül oldjuk 70 ml abszolút etanolban, majd az oldathoz jégfürdőben történő keverés közben fokozatosan hozzáadunk 380 mg nátrium-bór-hidridet. A kapott oldatot a jégfürdőben további 10 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten 5 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az etanol túlnyomó részét elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk és a kapott oldatot 6 pH-értékre savanyítjuk. A kivált olajszerű terméket éterrel extraháljuk, az éteres fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként halványsárga színű olajszerű termék alakjában kapjuk a 2-[(3-hidroxi-4,4-dimetil-5-fenil-pentil)-amino]-nonándisav-dietilésztert. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. D) 1 -(3-hidroxi-4,4-dimetil-5-fenil-pentil)-5-(6- -etoxi-karbonil-hexil)-hidantoin és a megfelelő szabad karbonsav 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
