183046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidantion-származékok előállítására
1 183 046 2 határozás szerintivel - valamely erre alkalmas redukálószerrel redukálunk. Redukálószerként a fenti reakcióhoz például ón(II)-klorid alkalmazható vizes oldatban, adott esetben valamely híg ásványi sav jelenlétében ; történhet a redukálás katalitikus hidrogénezéssel is, például Raney-nikkel, platina, palládium, ruténium vagy rádium katalizátor jelenlétében. Az adott esetben legalkalmasabb redukálószer megválasztása során természetesen figyelemmel kell lenni a molekulában esetleg jelenlevő egyéb reakcióképes, a redukálószer által szintén megtámadható csoportokra is. A fent ismertetett eljárásmódokban közbenső termékként szereplő (XI) általános képletű vegyületek a csatolt rajz szerinti (A) reakcióvázlatban felsorolt reakciólépések útján állíthatók elő; az e reakcióvázlatban szereplő általános képletekben Z, Z3, Z4 és G jelentése megegyezik a (XI), illetőleg (III) általános képletek alatt adott meghatározás * szerintivel, G3 alkil-, például n-butil-csoportot és G4 halogén-, előnyösen brómatomot, Ph pedig fenilcsoportot képvisel. A fenti eljárás során a (XIII) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű vegyületek fentebb ismertetett gyűrűzárásához hasonló módon állíthatók elő, a (XIV) általános képletű vegyületeket pedig a (XIII) általános képletű vegyületek tömény ásványi savval, például sósavval való kezelése útján kapjuk. A X2 helyén hidroximetilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű alkoholok előállíthatok a megfelelő savak, észterek, savhalogenidek, savanhidridek vagy aldehidek erre alkalmas redukálószerrel történő redukálása útján is. Redukálószerként az ilyen célra ismert redukálószerek alkalmasak; az adott esetben alkalmazandó redukálószert a redukálandó vegyület természetének megfelelően választhatjuk meg. Általában fém-nátrium etanolban jól alkalmazható e reakció céljaira. A karbonsavat átalakíthatjuk például a megfelelő vegyes anhidriddé klór-hangyasav-etilészterrel valamely bázissal, például trietil-aminnal való reagáltatás útján, majd ez utóbbit nátrium-bór-hidriddel a megfelelő alkohollá redukáljuk. Hasonlóképpen redukálhatok az észterek is a megfelelő alkoholokká, célszerűen diizobutil-alumínium-hidriddel valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például valamely éterben vagy szénhidrogénben, mint hexánban vagy henzolban. Előállíthatok azonban az alkoholok katalitikus hidrogénezéssel történő redukció útján is. Az X2 helyén hidroximetilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű alkoholok előállíthatok továbbá , a megfelelő halogenidekből is, erre alkalmas reagenssel lefolytatott hidrolízis útján. Hidrolizálószerként például valamely vizes alkálifém-hidroxid, vagy pedig ezüst-oxid vizes szuszpenziója alkalmazható. Az oldalláncban hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű hidantoin-származékok szintézise során kívánatos lehet e hidroxilcsoportnak a reakció folyamán történő megvédése. Ez könnyen megoldható a szokásos védőcsoportok segítségével; védőcsoportonként erre a célra például acil-, aroil-, tetrahidropiran-2-il-, 1-etoxi-etil- vagy aralkil-, például benzilcsoport alkalmazható. A védőcsoportok eltávolítása a szakemberek által ismert módszerekkel történhet; az acilcsoportot például savas vagy bázisos hidrolízissel, a benzilcsoportot pedig reduktív úton hasíthatjuk le. Az Y1 helyén karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű ketonok valamely alkalmas redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel történő redukció útján a megfelelő szekunder alkoholokká alakíthatók át. Az Y1 helyén —CH(OH)— csoportot tartalmazó alkoholok a megfelelő ketonokká oxidálhatok például Jones-reagens, valamely savas dikromát vagy más alkalmas oxidálószer segítségével. Hasonló módon, ha az (I) általános képletű vegyületek egy telítetlen —C=C— vagy -CH=CH— kötést tartalmaznak, ezeket a vegyületeket a szokásos hidrogénezési módszerekkel, például valamely Lindlar-típusú vagy Adams-féle katalizátor alkalmazásával a megfelelő etilénszerűen telítetlen vegyületté vagy a megfelelő telített vegyületté alakíthatjuk át. Áz (I) általános képletű hidantoin-származékok az 5 helyzetben egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak; azok a vegyületek, amelyek Y1 csoportjában egy hidroxilcsoport van jelen, még egy további aszimmetria-centrumot is tartalmaznak. Az ilyen alkoholok ezért négy izomer alakban léteznek ; ezeket vékonyréteg-kromatográfiával vagy nagy teljesítményű folyadék-kromatográfiával választhatjuk szét a két diasztereomer-alakra, amelyek mindegyike két izomer racém elegyéből áll. A diasztereomerek szétválasztása során az egyik diasztereomert valamely bázissal, például valamely alkálifém-hidroxiddal való regáltatás útján a 4 izomer elegyévé alakítjuk, majd ezt az elegyet ismét szétválasztjuk a két diasztereomer-alakra. Ennek a módszernek a megismétlése útján az egyik epimert a másikká alakíthatjuk át; ez kívánatos lehet olyan esetekben, amikor a diasztereomerek egyike a másiknál előnyösebb biológiai aktivitást mutat. A megfelelő (III) általános képletű alkoholok is négy izomer alakban léteznek. Kívánt esetben ezek is szétválaszthatok két epimer-alakra, majd ezeket a megfelelő (I) általános képletű vegyületté ciklizálva, a sztereokémiái konfiguráció megtartásával a kívánt alakhoz juthatunk. Az összes fentebb ismertetett kémiai eljárások esetében természetesen nyilvánvaló, hogy a megfelelő reaktánsok megválasztása függ a feldolgozott vegyületben jelenlevő funkcionális csoportoktól is; amennyiben ez szükséges, akkor megfelelő szelektivitású reaktánsokat kell választani az egyes eljárások lefolytatására. Az (I) általános képletű hidantoin-származékok a természetes prosztaglandinokéhoz hasonló értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, vagyis ezek a hidantoin-származékok vagy utánozzák, vagy antagonizálják az A-, B-, C-, D-, E- és F-sorbeli prosztaglandinok biológiai hatásait. így például azt tapsztaltuk, hogy az (I) általános képletű hidantoinszármazékok a prosztaglandin-Ei vértest-aggregációt gátló hatását mutatják és antagonizálják a prosztaglandin-E2 vagy -F2-nek a patkány gyomrából vagy vastagbeléből, csirkék végbeléből vagy tengerimalacok légcsövéből vett sima izomrostokat kontraháló hatását. Általában azt találtuk, hogy az új hidantoin-származékok nagyobb adagjainak alkal5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
