183046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidantion-származékok előállítására
1 183 046 2 l-(3-ciklohexil-3-hidroxi-propil)-5-- [6-karboxi-hex-2(Z)-enil]-hidantoin előállítása Az 1 355 991 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállított cisz-7-brómhept-5-énsav-metilésztert az 1. példa A) szakaszában leírt módon acetamido-malonsav-dietiészterrel reagáltatunk és így sárga színű olajszerű termék alakjában kapjuk az acetamido-(6-metoxikarbonil-hex-2- -enil)-malonsav-dietilésztert. Ezt a nyers terméket 5 n sósavval forralva hidrolizáljuk, majd a kapott terméket az 1. példa A) szakaszában leírt módon észterezzük. így 2-amino-non-4-éndisav-dietilésztert kapunk színtelen olajszerű termék alakjában, amely 0,05 mmHg nyomáson 118-123 °C-on forr; n1^5 = 1,4620. A fenti módon kapott aminovegyületet a 2. példa B) szakaszában leírt módon l-ciklohexil-prop-2- -enonnal reagáltatjuk és az így kapott 2-[(3-ciklohexil - 3 - oxo - propil) - amino] - non -4 - éndisav -dietil - észtert a 2. példa C) szakaszában leírt módon nátrium-bór-hidriddel redukáljuk. így termékként 2 - [(3 - ciklohexil - 3 - hidroxi - propil) - amino] - non - 2 - -éndisav-dietilésztert kapunk. Ezt a vegyületet a 2. példa D) szakaszában leírt módon kálium-cianáttal és sósavval kezeljük, majd az így kapott hidantoin-észtert a leírt módon hidrolizáljuk. Megszilárdulásra hajlamos sárga olajszerű termék alakjában kapjuk az l-(3-ciklohexil-3-hidröxi - propil) - 5 - [6 - karboxi - hex - 2(Z) - entil] - hidan - toint. Ezt a vegyületet nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával a két diasztereomer alakra választjuk szét ; az egyik diasztereomer 95-97 °C-on olvadó apró színtelen prizmás kristályokat, a másik 108- 110 °C-on olvadó színtelen tűkristályokat képez. 43. példa 44. példa l-(3-oxo-oktil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin előállítása 7,7 g 2-(3-oxo-oktilamino)-nonándisav-dietilésztert - amelyet az 1. példa B) szakaszában leírt módon állítottunk elő - kálium-cianáttal és sósavval reagáltatunk az előző példákban leírt módon és így 1 - (3 - oxo - oktil) - 5 - (6 - etoxikarbonil - hexil) - hidan - toint kapunk. A fenti módon kapott etoxikarbonil-származékot az előző példákban leírt módon nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk; termékként l-(3-oxo-oktil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoint kapunk viszkózus olajszerű termék alakjában, amely állás közben alacsony olvadáspontú szilárd termékké kristályosodik. Kitermelés: 29 %. 45. példa 5-(6-karbamoil-hexil)-l-(3-ciklohexil-3-hidroxi-propil)-hidantóin előállítása 5 - (6 - etoxikarbonil - hexil) -1 - (3 - ciklohexil - 3 --hidroxi-propil)-hidantoin egy diasztereomerjének 500 mg-ját feloldjuk 2,5 ml 0,880 g/cm3 sűrűségű ammónium-hidroxid-oldatban, és a kapott oldatot zárt edényben hevítjük 100 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat. Lehűtés után az oldatot 2 n sósavval megsavanyítjuk és a kivált gumit először éterrel, majd kloroformmal extraháljuk. Az éteres extrakció során a gumi egy része feloldódik. A kloroformos extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyület diasztereomerjeinek keverékét kapjuk színtelen, 110-120 °C olvadáspontú szilárd anyag formájában. A termék szilikagélen végrehajtott vékonyréteg-kromatográfiás futtatása kloroform:metanol:ecetsav = 90:5:5 arányú elegyével két foltot eredményezett Rf = 0,37 és Rf = 0,41 értékeknél. 46. példa l-(3-ciklohexil-3-hidroxi-propil)-5-(7-hidroxi-heptil)-hidantoin előállítása 368 mg 14c példa szerinti 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-ciklohexil-3-hidroxi-propil)-hidantoin (diasztereomerek elegye) és 101 mg trietil-amin -5 °C-ra hűtött és kevert elegyéhez 15 perc alatt hozzáöntjük 108,5 mg klórszénsav-etilészter 0,5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet további egy óra hosszat 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a szilárd anyagot elválasztjuk és 1 ml tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített anyalúgot és mosófolyadékot 30 perc alatt belecsepegtetjük 100 mg nátrium-bór-hidrid 1 ml vízzel készített oldatába, melyet 15 °C hőmérsékleten tartunk. Az adagolás befejezése után az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat, majd vizet adunk hozzá, megsavanyítjuk 2 n sósavval és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk; 330 mg színtelen, viszkózus olajat kapunk. A kapott olaj 300 mg-ját szilikagél oszlopon kromatografáljuk és vízzel telített etil-acetáttal eluáljuk, így 250 mg olajat nyerünk. Ezt az olajat szilikagélen vékonyréteg-kromatografáljuk kloroform : metanol : : ecetsav = 90:5:5 elegyével futtatva, így két foltot kapunk 0,60 és 0,63 Rf értékeknél, melyek megfelelnek az l-(3-ciklohexil-3-hidroxi-propil)-5-(7- -hidroxi-heptil)-hidantoin diasztereomerjeinek. A diasztereomerek nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel elválaszthatók és a kevésbé poláros izomert kikristályosítjuk (olvadáspont 73-77 °C), míg a polárosabb izomert viszkózus olajként hagyjuk. 47—57. példa A következő vegyületeket állítjuk elő az 1. példában leírttal analóg módon : 47a 2- [(3-oxo-5-etoxi-pentil)-amino]-nonándisav-dietilészter; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
