183046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidantion-származékok előállítására
1 183 046 2 1. példa D) szakaszában leírt lúgos hidrolízisével állítottuk elő. A fenti példákban leírt eljárás során felhasznált kiindulási vegyületeket az alább ismertetett módon állítottuk elő: A) A 18. példa kiindulási anyaga Az 1. példa A) szakaszában leírt eljárással állítjuk elő a 2-amino-dekándisav-dietilésztert, amely 0,1 mmHg nyomáson 160 °C-on forr. Ezt a vegyü- Ietet a 18. példában használtuk fel kiindulási anyagként. B) 2-amino-3-[3-(etoxikarbonil-metoxi)-fenil]-propionsav-etilészter előállítása 2,60 g acetamido-malonsav-dietilésztert és 2,39 g 3-(klór-metil)-fenoxi-ecetsav-etilésztert - ez utóbbi vegyületet Robertson, J. Chem. Soc. 1933, 492; 3 933 895 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint állítjuk elő — feloldunk egy 230 mg fém-nátriumból 10 ml abszolút etanollal előállított etanolos nátrium-etoxid-oldatban, majd az elegyet 19 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a kapott terméket éterrel extraháljuk, az éteres fázist elkülönítjük, szántjuk és bepároljuk. A maradékként kapott gyantaszerű terméket éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon fehér prizmás kristályok alakjában kapjuk az acetamido- [3 - (etoxikarbonil - metoxi) - fenil] - malonsav - dietil - észtert, amely 98,5-101,5 °C-on olvad. 1,90 g fenti módon kapott malonészter-származékot 25 ml vizes 10 %-os sósavoldattal 3,5 óra hoszszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a kapott oldatot lehűlés után vákuumban szárazra pároljuk. A maradékként kapott fehér színű szilárd terméket az éppen szükséges minimális menynyiségű abszolút etanolban oldjuk és ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk 1,64 g tionil-klorid és 15 ml abszolút etanol —10 °C hőmérsékleten kevert elegyéhez. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk, majd 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezután lehűtjük, jeges vízbe öntjük és pH-értékét vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9 és 10 közöttire állítjuk be. Az így meglúgosított elegyet éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres kivonatot betöményítjük és így maradékként színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk a 2-amino-3-[3-(etoxikarbonil-metoxi)-fenil]-propionsav-etilésztert, amelyet azután további tisztítás nélkül használhatunk fel kiindulási anyagként a 19. és 20. példában leírt eljárásban. C) 2-amino-3-[3-(2-etoxikarbonil-etil)-fenil]-propionsav-etilészter előállítása 4.04 g diizopropil-amin és 25 ml hexános 1,60 mólos butil-lítium-oldat 40,0 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C hőmérsékleten, száraz nitrogénlégkörben keverjük és eközben 5 perc alatt részletekben hozzáadagolunk 4,64 g terc-butil-acetátot. A kapott oldathoz azután 5 perc alatt hozzáadjuk 11,60 g a,a’-dibróm-m-xilol és 1,42 g vízmentes hexametil-foszforsav-amid 8,0 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kapott elegyet —78 °C hőmérsékleten fél óra hosszat keverjük, majd 3 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez jeges vizet adunk, éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres fázist 60 ml n sósavoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott sárga színű olajszerű terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, éter és hexán 1:1 arányú elegyével eluálunk és így színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk a 3-(3-brómmetil-fenil)-propionsav-terc-butilésztert. Ezt a terméket azután az előző bekezdésben leírt módon alakítjuk át a kívánt dietil-észterré, amelyet a 21-24. példában leírt eljárásban alkalmazunk kiindulási anyagként. D) 2-amino-7-oxa-nonándisav-dietilészter előállítása A 2-amino-7-oxa-nonándisav-dietilésztert 4- -bróm-butoxi-ecetsav-etilészterből - vö.: Merck, 2 354 085 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi közrebocsátási irat - állítjuk elő a fenti B) szakaszban leírt reakciósorozat útján. A kapott 2 - amino - 7 - oxa - nonándisav - dietilészter színtelen olajszerű termék, amely 0,005 mmHg nyomáson 120-121 °C-on forr. Ezt a vegyületet a 25. és 26. példa szerinti eljárásban használjuk fel kiindulási anyagként. 27. példa l-(5-fenil-pentil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin előállítása 25,9 g 2-amino-nonándisav-dietilészter és 22,7 g 5-fenil-pentil-bromid elegyét 100 °C hőmérsékletű fürdőben 3 óra hosszat elegyítjük. Lehűlés után 100 ml étert adunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált színtelen fehér kristályos terméket elkülönítjük és megszárítjuk. így 21,95 g 2-[(5-fenil-pentil) - amino] - nonándisav - dietilészter - hidrobromidot kapunk, amely 70-72 °C-on olvad. 4.86 g fenti módon kapott hidrobromidot 20 ml etanol és 5 ml 2 n sósavoldat elegyében oldunk, az oldatot jéggel hűtjük és keverés közben fokozatosan hozzáadjuk 1,62 g kálium-danát 5 ml vízzel készített oldatát. Ezután a kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk, majd az etanolt elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk, a kivált olajszerű terméket éterrel extraháljuk, az éteres fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott halványsárga színű olajszerű terméket vízfürdőn 6 óra hosszat melegítjük. Ily módon l-(5- - fenil - pentil) - 5 - (6 - etoxikarbonil - hexil) - hidantoint kapunk. 4,0 g fenti módon kapott észtert híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal az előző példákban leírt módon hidrolizálunk, majd a kapott terméket szilikagéloszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. így 1 - (5 - fenil - pentil) - 5 - (6 - karboxi - hexil) - hidantoint kapunk, amely etil-acetát és 60-80 °C forrásponttartományú könnyűbenzin elegyéből kristályosítva 90—92 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
