183015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkadifformin származékok előállítására
1 183015 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű vinkadifformin származékok előállítására - a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy 11-metoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R4 jelentése etilcsoport, Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport. A vinkadifformin származékokat Le Men Taylor: Experientis, 21, 508, (1965) alapján számozzuk. Az (I) szimbólummal jelölt vinkadifformin (Rí = R2 = = R3 = H, R4 = etilcsoport, Rs = metoxicsoport) egy alkaloida, melyet a vinkadifformin csoportba tartozó alkaloidák előállításánál (772 005 és 848 475 számú belga szabadalmi leírások) kiindulási anyagként használnak fel. A vinkamin és egyes vinkadifformin származékok ismert alkaloidok, melyek a humán gyógyászatban, a pszichoterápiában alkalmazhatók nagyhatású és alacsony toxicitású gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. Ezenkívül azt is kimutatták, hogy a vinkadifformin vinkaminhoz vezető átrendeződésével analóg módon számos vinkadifformin származék átalakítható vinkamin származékká (76 22336 és 76 22275 számú francia és 816 692 számú belga szabadalmi leírások). A vinkadifformin származékok felhasználhatók a gyógyászatban alkalmazható bisz-indol alkaloidok előállítása során kiindulási anyagként is. Azaz (I) általános képletü vinkadifformin származék, amelynek képletében Rt = l 1-metoxi-csoport, R2 = R3 = H, R4 = etilcsoport és Rs = metilcsoport könnyen N(a)-metilezhető, és az így előállított vegyület kiindulási anyagként szolgálhat a vinblasztin nevű daganatellenes szer vindolin oldalláncának előállításánál (Kutney, J. P. és munkatársai J. Amer. Chem. Soc., 100,4220, (1978)]. Az »©dalomból két vinkadifformin előállítási eljárás ismeretes: Kutney, J. P. és munkatársai J. Amer. Chem. Soc., 90, 3891, (1968) és Laronze, J. V. és munkatársai Tetrahedron Letters, 491, (1974). Egy további, a vinkadifformin totáfszmtézisére szolgáló eÍjázást ismertet a 4 Ï 54 943 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A 11-metoxi-vinkadifformin (ervincein) a Vinca erecta-ban előforduló alkaloida, melyet Rakhimov, D. A., Malikov, V. M., Jagudajev, M. R. és Junuszov, S. N. írtak le [Khim. prir.' Soedin. 226, (1970)]. A találmány tárgya nagy kitermelést biztosító, kevés közbenső lépésből álló és olcsó kiindulási anyagokra épülő eljárás vinkadifformin és hasonló policiklusos származék előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy «-karbalkoxi vagy a-alkanoil-ft-metil-tetrahidro-0-karbolint egy lépésben kondenzálunk egy aldehiddel, így közvetlenül a megfelelő vinkadifformint kapjuk. A kiindulási anyagot a (II) általános képlettel jellemezhetjük; e képletben Rí, R3 és R5 jelentése a megadott. A kiindulási anyagokat előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő triptamint egy alkil-piruváttal vagy egy vicinális dionnal kondenzáljuk. A reakciót az A reakció! vázlattal szemléltetjük. A találmány szerinti eljárást követve a (II) általános képletű vegyületet egy megfelelő, (VI) vagy (Vl-a) általános képletű aldehiddel kondenzáljuk - a (VI) általános képletben, X, R2 és R4 jelentése a megadott. Aldehidként előnyösen 2-helyzetben alkilcsoporttal szubsztituált 5-halogén-, vagy 5-alkilszulfoniloxi-pentanált használunk, mely intramolekulárisan N-alkilezve lehet egy megfelelő tercier enaminnal. Ilyen aldehid például az 5-klór-2-etil-pentanál, az 5-bróm-2-etil-pentanál, és az 5-metilszufoniloxi-2-etil-pentanál. Emellett más szubsztituenseket is tartalmazó alkil-2-pentanált is alkalmazhatunk, például 5-klór-4-hidroxi-2-etil-pentanáIt (mely 4-penténsavból állítható elő halolaktonozással, majd DIBAL-lal való redukálással), melyet a (Vl-a) képleten jelölt hemiacetálozott formában használunk, így 14-hidroxi-vinkadifformint (Ri = R3 = H, R2 = OH, R4= = etilcsoport, és Rs = metoxicsoport). Mint a B reakcióvázlaton látható, a legelőnyösebben az .'j-klór-2-etil-pentanál [(Vl-a) képlet] alkalmazható, melyet előnyösen úgy állíthatunk elő, hogy egy primer amint, például a (III) képletű ciklohexil-amint a (IV) képletű butiraldehiddel reagáltatjuk, így 1-butilidénciklohexil-amint {(V) képletű vegyület] kapunk. Az 1- butilidén-ciklohexil-amint erős bázissal, például lítiumdi(i propil-amid)-daI reagáltatjuk és l-bróm-3-klór-propánnal alkilezzük, így a (Vl-b) képletű 5-klór-pentanált kapjuk. Az aldehidet alkalmazhatjuk acetálozott vagy hemiacetálozott formában is. A kondenzációs reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű aldehid 1 vagy 2 mólekvivalensnyi mennyiségével reagáltatjuk egy megfelelő oldószerben és előnyösen kismennyiségű savkatalizátor jelenlétében. A reakcióidő 10-160 óra. Előnyösen aromás oldószert, például száraz benzolt vagy toluolt alkalmazni, de más közömbös oldószer is használható. Savkatalizátorként megfelelőnek találtuk a p-toluol-szulfonsavat. A belső enanün képződéskor keletkező vizet a reakcióelegyből előnyösen Dean—Stark vízleválaszt óval vagy molekulaszitával választjuk el. A reakcióközeg hőmérséklete 30 °C-tól az elegy forráspontjáig terjedhet, de előnyös a 100 °C körüli hőmérséklet alkalmazása. Egyes esetekben, például vinkadifformin előállításakor a reakció kezdeti fázisa után, amikor a reakcióelegyet savkatalizátor jelenlétében melegítjük, előnyös lehet egy szerves bázist, például díaza-biciklo-undecént (DBU) adni a reakcióelegyhez. A kohdenzációs reakció végtermékeit ismert módon izoláljuk a reakcióelegyből. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal kívánjuk szemléltetni a korlátozás szándéka nélkül. 1. példa 1 -Butilidén-ciklohexil-amin \(V) képletű vegyület] előállítása 21,7 g (25 ml, 0,22 mól) (III) képletű, 0 °C hőmérsékletű ciklohexil-aminhoz 16,3 g (20 ml, 0,23 mól) (IV) képletű butiraldehidet adunk cseppenként. 1 óra múlva az elegyhez 6 g vízmentes nátrium-szulfátot adunk és 5 óra hosszat keverjük. A terméket dekantáljuk a zavaros vizes sóoldatból, további 10 g vízmentes nátrium-szulfát hozzáadásával szárítjuk, szűrjük és desztilláljuk. A kapott cím szerinti termék forráspontja 88 °C (20 Hgmm-en); a kitermelés 86%. NMR spektrum adatok (deutero-kloroformban, 5): 1,0 (3H, t); 1,1-2,1 (12H); 2,3 (2H); 3,0 (1H, m); 7,8 (1H, t). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
