183014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás platina-diamin-komplexek és ezeket tartalmazó rákellenes gyógyszerkészítmnyek, valamint a platina-diamin komplexek előállítására
1 183014 2 karboxilgyök például oxalát, malonát vagy szub aituád , nialonát, italát, acetát vagy izocitra't csoport. A találmány szerinti vegyületcket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (1 ') vagy (11") általános képletű cisz-izomert ebben a képletben az L ligandum jelentése egy 2,2- 5 szubsztituált-1,3-alkándiamin csoport - ezüst-nitráttal, majd egy KX általános képletű vegyülettel ebben a képletben X jelentése egy anionos csoport — reagáltatunk. A kiindulási anyagként szolgáló (I ) általános képletű 10 cisz-izomert például úgy állíthatjuk elő, hogy dikáliumtetrakloro-platinátot kálium-jodiddal és a megfelelő diszubsztituált alkán-diaminnal reagáltatunk. A kapott (1) képletű vegyületet kívánt esetben ezüst-nitráttal, majd káliunvkloriddal reagáltatva állítjuk elő az (I") 15 általános képletű vegyületeket. Ez az előállítási eljárás, melynek során a dikáliumtetrakloro-platinátot először egy (1) általános képletű cisz-dijód vegyületté alakítjuk, majd ezt ezüst-nitráttal, ezt követően pedig egy KX általános képletű vegyülettel 20 kezelve nyerjük a kívánt végterméket, az ismert Dhara módszerrel analóg eljárás [Dhara, S. C.: Indian J. Chem., 8, 193, (1970)]. A Dhara módszer szerint dikálium-tetrakloro-platinátot kálium-jodiddal kezelve dikálium-tetrajodo-platináttá alakítanak, majd ezt a vegyü- 25 letet aminónium-hidroxiddal reagáltatják. Ezután a kapott cisz-[Pt(NH3)2l2] képletű vegyülethez ezüstnitrátot adnak, a kivált ezüst-jodidot kiszűrik és a szűrlethez kálium-kloridot adnak. Végtermékként cisz{Pt(NH3)2Cl2-ot kapnak. 30 Előállíthatjuk ezen kívül a találmány szerinti vegyületeket úgy is, hogy dikálium-tetrakloro-platinátot a megfelelő diszubsztituált alkán-diamin dihidroklorid sójával reagáltatjuk nátrium-hidroxid jelenlétében. A reakció a következő egyenlettel írható le: 35 K2[PtCl4] + L- 2HC1 + 2NaOll cisz-[PtLCl2 ] + + 2KCl + 2NaCl + 2H20 A reakcióegyenletben L a diszubsztituált alkán-diamint jelenti. A diszubsztituált alkán-diamin dihidro- 40 klorid sóját előállíthatjuk in situ a reakcióelegyben is. Ez az eljárás az ismert Johnson módszerrel analóg eljárás [Johnson, G.L.: Inorg, Synth. VIII, 242-244], Eszerint a módszer szerint úgy állítanak elő cisz-diklór(etiléndiamin)-platina(II)-t, hogy dikálium-tetrakloro- 45 platinátot etiléndiamin-dihidrokloriddal reagáltatnak nátrium-hidroxid hozzáadása mellett, a lúgadagolás során a pH-t 6 körüli értéken tartva, így közvetlenül a kívánt terméket kapják. A találmány szerinti eljárások bármelyikével elő- 50 állított (1) általános képletű vegyületeket rákellenes készítményekké alakíthatjuk úgy, hogy azokat a gyógyszerkészítmények előállításánál általában alkalmazott hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverjük össze, és a kapott keveréket gyógyszerkészítménnyé szereljük ki. 55 Széleskörű kutatások, melyeket a National Cancer Institute (Bethesda, USA), és a European Organization for Research on the Treatment of Cancer [Brüsszel] hajtott végre, azt mutatták, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen hatékonyak a rák 60 gyógyítására. Az ismert és eddig a rák gyógyítására használt platina-komplexekkel, például a cisz-platinadiamin-dikloriddal (PDD) szemben a találmány szerinti vegyületek nem vagy csak igen kis mértékben károsítják a vesét. 65 Mint az az 1. táblázat terápiás index értékeiből látható, a találmány szerinti vegyületek számos daganatos megbetegedés ellen hatékonyak; ezek közé tartozik például a P 388 limfotikus leukémia, az L 1210 limfoid leukémia, az ependimoblasztóma és a B 16 melanokarcinóma. A találmány szerinti vegyületek terápiás indexe magasabbnak bizonyult, mint a gyakorlatban kemoterápeutikumként alkalmazott PDD-é. Mint már említettük, az eddig ismert és alkalmazott rákellenes platina-komplexek - a PDD t is beleértve legfőbb hátránya erős mérgező, elsősorban a vesét károsító hatásuk, mely miatt nagy mennyiségben nem adagolhatok. Bár számos ezzel kapcsolatos kísérletei végeztek, idáig nem sikerült a PDD-hez hasonló rákellenes hatású, de a vesét jelentősen kisebb mértékben károsító rákellenes vegyületet előállítani. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületeknek semmiféle vesét károsító mellékhatásuk nincs. Ezt hisztológiai vizsgálattal állapítottuk meg, melyet patkányokon végeztünk a (IV) és (VII) képletű vegyületek és ilyen típusú hasonló vegyületek toxikus dózisának beadása után; hasonló vizsgálatot végezve PDD-vel súlyos vesekárosodásokat tapasztaltunk. A találmány szerinti vegyületek a veseműködést sem befolyásolják károsan. Általánosan ismert módszer a vesét károsító hatás mérésére a vér százalékos karbamid-nitrogén szintjének meghatározása (nem-fehérje nitrogén). Mint a 2. táblázatból látható, a találmány szerinti vegyületek nem befolyásolják a vér karbamid-nitrogén szintjét. Mind az LD10 dózis, mind pedig az LDS0 dózis adagolása esetén a vér karbamid-nitrogén szintje azonos a kontroliéval. Ezzel szemben PDD LDm dózisának beadása esetén a beadás után 4 nappal a vér karbamidnitrogén szintje négyszeresére emelkedik, míg az LDS0 dózis beadása utáni 4. napon ez a szint a kontroliénak 11-szerese. I. táblázat A találmány szerinti vegyületek rákellenes hatása egerekre Vegyület Egérfajta b Daganat Beinjektált dózis fajtája0 (mg/kg) T/Cd (%) (ÍV) 06 PS 6,25 201 3,12 181 1,56 153 (IV) 06 LE 12,5 234 6,25 180 3,12 145 (IV) 03 EM 6,00 126 (IV) 02 B1 3,00 208 3,00 208 1,50 190 PDD 02 B1 2,0 197 (VII) 06 PS 25,0 226 12,5 177 6,25 162 (VII) 06 LE 80,0 138 (VII) 03 EM 12,5 163 6,25 130 3
