183013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő és bélrendszeri rendellenességek kezelésére szolgáló, hatóanyagként N--fenil--N' -(2-imidazolidinilidén)-karmamid-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 013 p 3 alii csökkentjük. I,/után éter hozzáadásával kicsapjuk az N-(2íclór-6-melil-Fenil)-N -(2-imidazolidinilidén)-karbatrrid hidrokloridot A sót elkülönítjük, és egymás után 2-propánólból és metanol és éter elegyéből átkristályositjufc. Tiszta, 209 2li °C olvadáspontú terméket kapunk, amely 270 °C (bomlik) olvadásponté szilárd anyaggá bomlik Analíziseredmények a CuHi3C1N40 HC! összegképlet alapján: számított: C =45,69%; H = 4,88%; N = 19,37%; talált: c =45,59%; 11=4,93%; N= 19,35%. 3. példa N-(2,6-Dibróm-fenil) -N '-( 2-imidazolidinHidén ) - karbamid-hidrokhrid előállítása A 2, példában leírttal hasonló módon 12,0 g (0,0563 mól) 2-imino-imklazolidin-hidrojodid 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogénatmoszféráb«5 447 n>g (0,0563 mól) lítium-hidrid 50 ml vízmentes dánetil-formamiddal készült szuszpenziójához csepegtetfök. Az adagolás befejeztével az elegyet körülbelül fél ónt alatt hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd lehűtjük 0-5 °C-ra és két óra alatt hozzácsepegtetjük 7,8 g (0,0282 mól) 2,6-dibróm-fenil-izocianát 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 0-5 °C-on tartjuk. Az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérs$itetre, és egy éjszakán át nitrogénatmoszférában keverjük. A kívánt N-(2,6-dibróm-fend)-N'-(2-imkJazolidmiIídén)-karbamidot kapunk, amely a reakcióelegyben marad. A terméket úgy különítjük el, hogy az elegyet 400 ml jeges vízbe öntjük, 10%-os vizes sósav-oldattal pH 3 alá savanyítjuk, a szennyezéseket szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet szilárd nátrium-kloriddal telítjük, és nátrium-karbonáttal 8—9 pH-értékig meghígosítjuk. Az N-(2,6-dibróm fenil)-N'-(2-imidazolidiniliéén)-karbamid fehér szilárd anyag formájában válik ki. A tennék 185-190 °C-on bomlás közben olvad. A kapott bázist 40 ml metanolban szuszpendátjuk, és a szuszpenzióhoz annyi metanolos hidrogén-kloridot adunk,hogy a pH 2 alá csökkenjen. Az N-(2,6-dibróm-fenä)-N-(2-imidazolidinilidén)-karbamid-hidrokloridot fehér szilárd anyag formájában éter hozzáadásával csapjuk ki. A termék 200-202 "C-on bomlás közben olvad. Metanol, 2-propanol és éter elegyéből végzett átkristályosít ás után tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 215-217 °C. A termék bomlásával olyan szilárd anyagot kapunk, amely 255 °C-on bomlás közben olvad. Analízis eredmények a CioHieN4Br20 • HCI összegképlet alapján: számított: C = 30,15%; H = 2,78%; N = 14,06%, talált: C= 30,12%; H=2,81%; N « 14,04%. 4. példa N-( 2-Ímidazotidinihdén j-N'-( 2-metoxi-fenil) -karbamidhídroklorid előállítása A 3. példával analóg módon, de 2-imino-lmidazolidin (előállítása 2-imino-imidazolidin-hidrojodid és lítium-hidrid reakciójával történik) és 2-metoxi-izocianát körülbelül 5—10°C-on végzett reagáltatásával N-(2-imidazolidinilidén)-N-(2-metoxi-feniI-karbamid-ot kapunk, amelyet metanolos hidrogénkloriddal reagáltatva és először metanol és 2-propanol elegyéből, majd kétszer metanolos éterből átkristályosítv.i :i cím szerinti liidfökluiii! sóhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 197 199,5 ( Analízis eredmények a C||M,4N40a HCi összeképl-1 alapján: számított: C = 48,80%; H « 5,58%; N = 20,70' ;. talált: C =48,75%; H'** 5,61%; N = 20,71%. 5. példa N-(2-Etil-6-metil-fenil)-N'-(2-imidawlidMMén)karbamid-fumarát (3:2) előd Ili fása Az előzőekben leírt módon 15,55 g (0,073 mól) 2-iml no-imidazolidin-hidrqjodidot 596 mg (0,075 mól) lítiumhidrid 30 mi dimetil-formamiddal készült,lehűtött szusz^enziójához csepegtetünk, nitrogénatmoszférábart, Az adagolás befejeztével az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, hogy a reakció teljessé váljon. Ezután az elegyet ismét lehűtjük, 2 óra alatt hozzácsepeg •etjük 8,1 g (0,05 mól) 2-etil-6-metil-feni1-izociánát 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, miközben a hőmérsékletet hagyjuk felmelegedni szobahőfokra. N<2-eül-6-metil-fenÍl)-N,-(2-imidazolidinllldén)4rarbamidot kapunk. A bázisos terméket az előző példákban leírt módszerrel elkülönítjük, és metanol és víz elegyéből átkristályosftjuk. A tisztított termék olvadáspontja 185-187°C. A kapott bázis 4,32 g jának (0,0175 mól) 35 ml forró zopropanollal készült oldatát 2,04 g (0,0175 mól) fumársav 35 ml forró izopropanoüal készült oldatával elkeverjük, és a kapott oldatot hagyjuk lehűlni. Az N-(2-etiló-metil-fenilj-N^-imidazolidinilidénj-karbamid-fumarát iddíciós só kikristályosodik. A sót először izopropanol■al, majd éterrel mossuk. Olvadáspontja: 180 "C (bomlik) Metanolos izopropanolból és metanol és éter elegyéből végzett sorozatos átkristályosítással nem jutunk teprodukálhatóan éles olvadáspontot mutató termékhez. A só inalíziseredmények szerint 3 mól bázisból és 2 mól funársavból épül fel. Analízis eredmények a (C|3H|aN40)3 ■ (C4H4Ö4)2 összegképlet alapján: számított: C = 58,13%; H = 6,44%; N * 17,31%, talált: C = 58,03%; H = 6,57%; N= 17,59%. 6. példa N-{2-Klór-fenil)-N V 2-iniidazolidiniHdén j-karbamidhidroklorid előállítása Az 5. példával analóg módon, 2-imlno-imida2olidm (előállítása 2-imino-imídazolidin-hidrojodid és lítiumhidrid dimetil-formamidban, 20 °C körüli hőmérsékleten történő reagáltatásával történik) és 2-klór-fenil-izödá«át 20- 30 °C-on, egy éjszakán át végzett reagáltatásával, majd az elegy 15 perces 100 °C-os gőzfürdőn történő melegítésével N-(2-klór-fenil)-N'-(2-imidazolidlnilidén)-karbamidot állítunk elő kristályos szilárd anyag formájában, majd a kapott bázist metanolos hidrogén kloriddal reagálfatjuk. A cím szerinti terméket kapjuk, melynek olvadáspontja 187-189 °C. Analízis eredmények C10HuN4OC1 • HCI összegképlet alapján: számított: C = 43,66 %; H - 4,40 %; N « 20,36 %; talált: C= 43,69%; H = 4,43%; N = 20,36%. 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
