183010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 010 2 órán át 105 °C hőmérsékleten forraljuk a reakcióelegyet visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az elegyből a hangyasavat, és a desztillációs maradékhoz 800 ml etil-acetátot és 200 ml vizet adunk. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, és 5 %-os vizes nátríum-hídrogénkarbonát oldattal és Vizes nátrium-kloríd oldattal mossuk. Magnéziumszulfáttal vízmentesítjük az oldatot és töményítjük, amikor desztillációs maradékként 77,52 g narancs-színű olajat kapunk. Ezt az olajat 26 g, 260 ml víz és 40 ml metanol elegyében oldott nátrium-hidroxidhoz adjuk, majd csökkeni«« nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk a metanolt. A desztillációs maradékhoz 100 ml vizet adunk, majd 10%-os hidrogén-klorid oldattal 3 és 4 közé állítjuk be az elegy pH-ját, majd ezt követően 2X150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Magnéziumszulfáttal vizmenlesítjük az extraktumokat és desztilláljuk, amikor 40,32 g narancs-színű olajos anyagot kapunk. Ezt 500 g szilikagélből készült oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást etibacetáttal végezzük. Ily módon 8,95 g súlyú oiajos anyagként 4-{3-metoxi-propilj-4H-l,2,4-triazol-3-tioít kapunk. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), ő: 2,14 (211, multiple«), 3,40 (3H, szingulett), 3,47 (2H, triplet!, J:7Iiz), 4,18 (2H, triple«, J:7Hz), 7,94 (1H, szingulett). 15. példa 1. 710 ml dioxánban 146 g N-(3-amino-propil)-acetamidot oldunk, ezt az oldatot hozzáöntjük 620 ml vízből és 52 g 97%-os nátrium-hidroxidból készült lúgoldathoz. Ezután cseppenként, 35 perc alatt és -1-3 °C hőmérsékleten 96 g széndiszulfidot adunk az elegyhez. 1 órán át 0 °C és 2 °C közötti hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. A 179 g nátrium-N-(3-acetamído-propil)-ditio-karbamátot tartalmazó elegyhez cseppenként 35 perc alatt és 0-5 °C közötti hőmérsékleten 179 g metil-jodidot adunk, majd 3 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük az elegyet. Csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk a dioxánt az elegyből, és a desztillációs maradékot 300 ml, majd 4X200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Egyesítjük az extraktumokat, és magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ily módon 193,18 g olajként metil-N-(3-acetamido-propil)-ditio-karbamátot kapunk. 2. 610 ml dioxánban 193 g metil-N-(3-acetamidopropil)-ditio-karbamátot oldunk, az oldathoz 500 ml vízben oldott 79,42g nátrium-azidot adunk. 4 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazása meűett keverjük és melegítjük a reakcióelegyet. Desztillációval eltávolítjuk a dioxánt, a desztillációs maradékként kapott vizes oldatot 2X150m! dietil-éterreí mossuk. 17,5%-os hidrogén-kloriddal 1-re állítjuk be az oldat pH-ját, és jégfürdőben lehűtjük. Szűréssel eltávolítjuk a kivált csapadékot, jeges vízzel mossuk, amiután fehér poralakú anyjaként 91,75 g l-(3-acetamido-propü)-l H-tetrazol-5-tíolt kapunk. A vegyület 152-154 °C hőmérsékleten olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid), 6: 1,87 (3H, szingulett), 1,97 (2H, multiple«), 3,17 (2H, multiple«), 4,28 (2H, triplett, J:7Hz), 7,9 (1H, széles szingulett), 15,0 (1H, széles szingulett). 3. 1 liter 6N hidrogén-klorid oldatban 85 g l^(3-acetamido-propil)-lH-tetrazol-5-tiolt oldunk, az oldatot 75 percen át visszacsepegtető hűtő alatt melegítjük és 10 keverjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, és a sűrítményből kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd hexánnal és dietil-éterrel mossuk, amiután 67,15 g l-(3-amino-propil)-lH-tetrazol-5-tiol-hidrogénkloridot kapunk. Mágneses magrezonancia spektrum (D20), S: 2,45 (211, multiplett), 3,23 (2H, triplett, J:7Hz). 4,50 (211, triplett, J:7Hz). 4. 30 ml dioxánban 12,3 g 2-tercier-butoxi-karboniloxi-imino-2-fenil-acetonitrilt oldunk, az oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük, és hozzáöntjük 25 ml víz és 25 ml dioxán elegyében oldott 9,78 g l-(3-amino-propil)-lH- tetiazol-5-tio!-hidiogén-kloridhoz és 11,1 g trietil aminhoz. 1,75 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Desztillációval eltávolítjuk a dioxánt, és a desztillációs maradékhoz dietil-étert és kevés vizet adunk. Rázzuk az elegyet, a vizes fázist elkülönítjük, és a szerves oldószeres oldatot két alkalommal 10%-os kálium-karbonáttal extraháljuk. Egyesítjük az extraktumokat az előzőek során elkülönített vizes oldattal, három alkalommal dietil-éterrel mossuk, és pH-ját hidrogén-kloriddal 1-re állítjuk be. Ezután dietil-éterrel extraháljuk. Vízzel mossuk az extraktumot, vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott 10,92 g súlyú olajat diizopropfl-éterrel kezelve porítjuk, amikor 9,6 g poralakú l-[34N-tercier-butoxikarbonil-amino)-propilJ-ÍH-tetrazol-5-tiolt kapunk. . Az előállított vegyidet 15-11 °C hőmérsékleten olvad. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3380, 3260, 1650,1530,1170,1050 cm“1. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), 5: 1,50 (9H, szingulett), 2,14 (2H, multiplett), 3,25 (2H, multiple«), 4,39 (2H, triplett, J:7Hz), 4,9-6,7 (1H, széles). 16. példa 1. 490 ml tömény hidrogén-kloridhoz 26 g 5-aminol,2,4-tiadiazol-3-karbonsav-metil-észtert és kevés rezet adunk, majd cseppenként, 40 perc alatt, -10°C és -15 °C közötti hőmérsékleten 22,5 g, 28 ml vízben oldott nátrium-nitritet adunk az oldathoz. 1,5 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd a keverést 30 percen át 50 C hőmérsékleten folytatjuk. 500 ml jeges vízhez öntjük az elegyet, és etil-acetáttal extraháljuk. Mossuk az extraktumot, vízmentesítjük és töményítjük, amikor fehér színű poralakú anyagként 8,9 g 5-klór-1,2,4-tiadiazol-3-karbonsav-metil-észtert kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 1730,1430, 1385, 1320, 1220, 1065,980, 830 cm_í. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), 6: 4,01 (3H, szingulett). 2. 24 ml tetrahidrofurán és 8 ml víz elegyében 7,80 g 5-klór-l,2,4-tiadiazol-3-karbonsav-metil-észtert és 3,32 g tio-karbamidot oldunk, majd 6,5 órán át enyhén forraljuk a reakcióelegyet. Ezután ismert módon feldolgozva az elegyet, sárga színű poralakú anyagot kapunk. A 7,1 g súlyú termék a 126—127 °C hőmérsékleten olvadó 5 -merkapto-1,2,4-tiadiazol-3-karbonsav-metil-észterre J azonos. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 1730, 1430, 1360, 1270, 1060 cm“1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid), 6: 3,91 (3H, szingulett), 9,33 (1H, multiple«). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
