183010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 Ql0 2 Mágneses magrezonancia spektruma (d6-dimetii-szulfoxid), S: 3,90 (3H, szingulett), 8,85 (1H, szingulett). 4. példa Az 5-forinamido-3-(2-metil-tio-2-metil-szulfinil-acetil)-1.2.4- tiadiazol előállítása 100 ml N,N-dimetil-fomiamidban 9,2 g S-formamido-1.2.4- tiadiazol-3-karbonsav-metil-észtert és 6,1 g metilmetil-tio-metil-szulfoxidot oldunk, majd 7,1 g 50%-os nátrium-hidridet adunk a reakcióelegyhez, miközben jégfürdőben hűtjük. 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 40 °C hőmérsékleten keveijük a reakcióelegyet. Szobahőmérsékletre hűtjük, majd 300 ml metilén-kloridot adunk hozzá, és ezt követően szűréssel elkülönítjük a kivált csapadékot, amit metilén-kloriddal mosunk. 14,7 ml hidrogén-klorid, 200 ml jeges víz. és 200 ml metilén4dorid elegyéhez adjuk a csapadékot keverés közben. Szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan anyagot, a metilénklorid fázist elkülönítjük a szűrletből. Magnéziumszulfáttal vízmentesítjük az oldatot, majd desztilláljuk, és a desztillációs maradékhoz dietil-étert adunk. Ily módon 4,5 g 5-formamido-3^2-metil-tio-2-metilszulfmil-aeetii)-l,2,4-tiadiazolt kapunk. Az előállított vegyület 130-132 °C hőmérsékleten olvad. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3100, 1680,1670 cm-1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid), 6: 2,22, 2,28 (3H, szingulett), 2,68 és 2,85 (2H, 2-szingulett), 5,70 és 5,80 (1H, 2-szingulett), 8,86 (1H, szingulett). 5. példa Az S-metil-(5-formamiclo-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-tio-glioxilát előállítása 10 ml jégecetben 0,85 g 5-formamido-3-(2-meta-tio-2-metil-szulfinil-acetil)-l,2,4-tiadiazolt és 0,2 g nátriumpeqodátot oldunk, majd 45 percen át 70 °C hőmérsékleten keveijük az elegyet. Desztilláljuk az elegyet, és a desztillációs maradékot etil-acetát és víz elegyében oldjuk. Vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 7-re állítjuk be az elegy pH-ját, majd nátríum-tioszulfát vizes oldatát adjuk hozzá. Elkülönítjük a szerves oldószeres réteget, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékhoz dietiléter és petrolétçr elegyet adjuk, amiután 280 mg 186- 187 °C hőmérsékleten olvadó S-metü-(5-formamido-1.2.4- tiadiazol-3-il)-tio-glioxilátot kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3100, 1680, 1660 cm 1. Mágneses magrezonancia spektrum (dé-dimetil-szulfoxid), 6: 2,55 (3H, szingulett), 8,95 (1H, szingulett). 6. példa A 2-metoxi-imino-2-(5-formamido-l ,2,4-tiadiazoI-3-ií)ecetsav (szín-izomer) előállítása 2 ml metanolban 231 mg S-metíh(5-formamido-1,2,4- tiadiazol-3-iÍ)-tio-glíoxilátot oldunk, az oldatot és 3,5 rrü IN vizes kálium-hidrojdd oldatot elegyítünk, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezután pH- ját IN sósavval 7,6-re állítjuk be, majd 90 mg 0-metilhidroxí-amin-hidrogén-kkmdot adunk hozzá, és 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük az elegy pH-ját, 8 és a metanol eltávolítására desztilláljuk. A tömény vizes oldat pH-ját hidrogén-savval 4-re állítjuk be, majd etilacetáttal mossuk. A vizes oldat pH-ját hidrogén-kloriddal 1-re állítjuk be, majd nátrium-kloriddal telítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárazra desztilláljuk, a száraz desztillációs maradékhoz dietil-étert adunk, és szűréssel elkülönítjük a terméket. Szárítás után 80 mg, 185—186 °C hőmérsékleten olvadó 2-metoxiimino-2-(5-formamido-l,2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsavat (színizomer) kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3150, 1720, i 690 cm-1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetÜ-szulfoxid), 5: 3,98 (3H, szingulett), 8,84 (1H, szingulett). 7. példa A 2-metoxi-imino-2-(5-formamido-l ,2,4-tiadiazol-3-íl)ecetsav (szín-izomer) előállítása. 32 ml jégecetben 3,2 g 5-formamido-3-(2-metiI-tro-2- metil-szulfinil-açetil)-1,2,4-tiadiazolt és 0,8 g nátriumperjodátot oldunk, majd 45 percen át 70 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Desztilláljuk az elegyet, és a desztillációs maradékot n-hexánnal mossuk, majd 20 ml metanolt és 40 ml IN vizes kálium-hidroxid oldatot adunk hozzá. 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután pH-ját IN hidrogén-klorid oldattal 8-ra állítjuk be, majd 0,96 g 0-metil-hidroxi-aminhidrogén-kloridot adunk hozzá, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatta) semlegesítjük az elegyet, majd a metanol eltávolítására desztilláljuk. A kapott vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, pH-ját 10%-os hidro®§n-kJorid oldattal 1-re állítjuk be, majd nátrium-kloriddal telítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, desztilláljuk, és a desztillációs maradékhoz diizopropÂ-étert adunk. Ily módon 1,02 g 185— J 86 °C hőmérsékleten olvadó 2-metoxi-inüno-2-(5-formamldo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsavat kapunk (szín-izomer). 8. példa A 2-metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazoi-3-jl)-ecetsav (szín-izomer) előállítása 19,1 ml IN vizes nátrium-hidroxi oldatban 1,4 g 2- metoxi-imino-2-(5-formafnido-1,2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsavat (szín-izomer) oldunk, az oldatot 1 órán át 50 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. 1,9 ml tömény hidrogén-kloridot adunk a reakcióetegyhez, miközben jeges vízfürdőben hűtjük. Nátrium-kloriddal telítjük az elegyet, és etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfáttal vizmentestijük az extraktumot, és szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékhoz dietil-étert adunk, amiurán 0,9 g 180-182 °C hőmérsékleten bomlás közben olvadó 2-metoxi-imino-2-(5-amino-l,2)4-tiadiazol-3- il)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3450, 3250,3100,1715,1610,1530 cm-1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid), 5: 3,90 (3H, szingulett), 8,10 (3H, széles szingulett). 9. példa 50 ml jégecetben 10 g 5-formamido-3-(2-metil-tio-2-metil-szulfinU-acetíl)-l,2,4-tiadiazolt és 2,0 g nátrium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 59 55 60 65
