183010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 010 2 alkoxi-karbonil-csoport (például tfiklór-etoxi-karbonilcsoport síb.), szubsztituáll vagy nem szubsztituált aralkoxi-karbonil-csoport (például benzil-oxi-karbonilcsoport, szubszlituált benzil-oxi-k.irbonii-csoport), 2-piridil-metoxi-karbonil-csoport síb jelenlétekor használjuk. A redukciót például alkálifém-bórhidriddei (például nátrium-bórhidridde! stb.), vagy hasonló vegyülettel végezzük. A reakció hőmérséklete nem lényeges, a reakciót az aminocsoportot védő csoport természete és a fentiekben ismertetett eliminációs módszer szerint választjuk meg, előnyösen általában enyhe reakciókörülmények köpött, például hűtés közben, szobahőmérsékleten, vagy enyhén növelt hőmérsékleten történik a reakció. A találmány oltalmi köréhez tartozik az a reakció is, amikor az R5 védett karboxilcsoportot szabad karboxiicsoporttá alakítjuk át a fenti eliminációs reakció során, ezen reakció után vagy a reakciótermék elkülönítését követően. A továbbiakban ismertetjük a kiindulási vegÿületként használt 111 általános képletű vegyületek előállítását. A módszert az E reakcióegyenleten ismertettük. 1. példa A VII általános képletű vegyületek előállítására az V általános képletű vegyületet vagy ennek egy sóját a VI általános képletű halogénezőszerrel reagáltatjuk. Halogénczőszerként ezen reakcióban brómot, klórt, vagy hasonlókat használunk. A reakciót előnyösen bázis, mint például szervetlen vagy szerves bázis, például alkálifém-karbonát, alkálifémalkoxid, trialkil-amin jelenlétében végezzük. A reakcióelegyet oldószerrel, például alkohollal (például metanollal, etanollal stb ), vagy bármely más, a reakciót nem befolyásoló oldószerrel készítjük el. A reakció hőmérséklete nem lényeges, általában hűtés közben, vagy szobahőmérsékleten történik. A reakció során az V általános képletű vegyidet R6 csoportját a reakciókörülményektől és a védőcsoport természetétől függően más karboxilcsoportot védő csoporttá alakíthatjuk át, amely eljárás szintén a találmány oltalmi köréhez tartozik. A Vili általános képletű vegyületek előállítására a VII általános képletű vegyületek aminocsoportját védjük. A reakciót ismert módon végezzük, például, ha az aminocsoport védőcsoportja acilcsoport, úgy a reakciót lényegében az A reakcióegyenlet ismertetésekor megadottak szerint végezzük. Ezt az előzőekben ismertettük. A X általános képletű vegyületek előállítására a Vili általános képletű vegyületet a IX általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ezt a reakciót előnyösen bázis, mint például alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid, kálium-hidrid stb.), alkáli-földfém-hidrid (például kalcium-hidrid stb.), vagy hasonló vegyidet jelenlétében, általában oldószerrel, mint például dimetil-formamiddal vagy más, a reakciót nem befolyásoló oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük. A reakció hőmérséklete nem lényeges, általában hűtjük a reakcióelegyet, vagy szobahőmérsékletre állítjuk be vagy melegítjük. A XI általános képletű vegyületek előállítására a X általános képletű vegyületeket savval és/vagy sav-anhidriddel, például ecetsavval és/vagy ecetsav-anhidriddel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen alkáli-fém-perhalogenát (például nátrium-perklorát, nátriurmperjodát, kálium-6 pcrklorát stb.), alkáÜ-földfcm-perklorát (például magnézium-perkiorát, kalcium perklorát stb.), vagy hasonló vegyület vagy sav, például szerves sav (például hangyasav, ecetsav stb ), vagy szervetlen sav (például hidrogénkloríd) jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete nem lényeges, általában enyhén melegítjük a reakcióelegyet. Az E reakcióegyenlet 5. és 7. lépését a B vagy a D reakcióegyenlet ismertetésekor megadottak szerint végezzük. Az 5. reakciólépés során a reakciókörülményektől függően olyan vegyületet kapunk, amely R,a csoporttal rendelkezik, vagy olyat, amely az Rla csoport helyett aminocsoportta] rendelkezik. Ezeket a Illa vagy a 111b általános képletű vegyületek előállítására sorrendben a XI1 általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk- Ezt a reakciót az alábbiakban, a 6. reakciólépés ismertetésekor részletezzük. A XII általános képletű vegyület előnyös sója savval alkotott só, mint például szervetlen savval (például hidrogén-kloriddal stb.), vagy szerves savval (például para-toluol-szulfonsawal stb.) alkotott só. Abban az esetben, ha a XII általános képletű vegyületek sóját használjuk a reakció során, úgy azt bázis, mint például alkálifém-hidroxid (például nátrium-hidroxid, káliumhidroxid stb.) jelenlétében végezzük. A reakcióelegyet oldószerrel, például vízzel, alkohollal (például metanollal, etanollal stb.), vagy bármely más, a reakciót nem befolyásoló oldószerrel állítjuk elő. A reakció hőmérséklete nem lényeges, szobahőmérsékletre állítjuk be. A fenti reakciók során és/vagy a reakcióelegy a fenti reakciókat követő kezelésekor az előzőekben ismertetett tautomer izomereket adott esetben más tautomer izomerekké alakíthatjuk át, és ezek szintén a találmány oltalmi köréhez tartoznak. Abban az esetben, ha a találmány szerinti I általános képletű vegyületeket a négyes helyzeten szabad savként kapjuk meg és/vagy abban az esetben, ha az I általános képletű vegyületek szabad aminocsoportot tartalmaznak, úgy ezeket adott esetben gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóikká alakíthatjuk át ismert módszerekkel Az I általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói új vegyületek, amelyek nagy antibakteriális hatással rendelkeznek, többféle patogén mikroorganizmus, köztük Gram-pozitív és Gram-negativ festődésű baktérium növekedését gátolják, és baktériumellenes szerként használhatók. Az alábbiakban bemutatjuk a találmány szerinti I általános képletű vegyületek felhasználását néhány találmány szerinti vegyület in vitro baktériumellenes aktivitásának bemutatásával. A vizsgálat során az alábbi vegyületeket használtuk: 1. 7-[2-metoxi-imino-2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3- il)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tk>-metil)-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer); 2. 7-{2-metoxi-imino-2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3- il)-acetamido]-3-(l,3,4-tiadiazoI-2-il-tiometii)-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer); 3. 7-l2-metoxi-imino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3- il)-acetamido]-3-(l-(2-amino-etil)-lH-tetrazol-5-ill-tiometil-3-ceféin-4-karbonsav (szín-izomer); 4. 7-[2-etoxi-imino-2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-ceféin-4- karbonsav (szín-izomer); 5.7- |2-metoxi-imino-2-(5 -amino-1,2,4-iiadiazal-3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
