183010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
183 010 74. 7-|2-Etoxi-imino-2-(5-amino-l.2,4-tiadíazoi-3-il)acetamido]-3-f H2-hidroxi-etiíM H-telrazoi-5-il]-tiometil-3-ccfém-4-karbonsav (s/.in-ízomcr). olvadáspontja : 170 -173 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3350. 3240, 5 1780,1675.1625,1530. 1380.1040.72Ô cm 1. 75. 7-f2-Metoxi-imino-2-(5-aniino-l .2,4-liadia7.ol-3- il)-acetamido]-3-(4-a!li!-4H-l ,2.4-lriazo!-3-i])-lionu til- 3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspontja: 185-190 °C (bomlik). 10 Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3350, 3250, 1780,1680,1625,1530 cm'1. 76. 7-[2-Metoxi-imino-2-(5-amino-l,2.4-liadiazol-3- il)-acetamido]-3-(3-meloxi-karhonil-1,2,4-tiadiazol 5-il)tiomeli!-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont- 15 ja: 180-185 °C (bomlik). infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3350, 3250, 1780,1740, 1680,1620,1530 cm"’ . 77. 7-f2-Metox!-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3- il)-acetamido]-3-(3-karboxi-l ,2,4-tiadiazol-5-il)-tiometíl- 20 3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspontja: 175 180 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3350, 3250, 1780, 1730, 1680, 1620, 1530 cm-1 78. 7-[2-Etoxi-imino-2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)- 25 acelamido]-3-[ l-(3-amino-propil)-lH-tetrazol-5-il]-ticmetíi-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspontja: 182 -185 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3350, 3200, 1770,1670,1620, 1530, 3380,1040 cm-1. 30 79. 7-[2-Etoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-Il-(2-amino-eül)-lH-tetrazol-5-il]-tiometi! 3-cefém 4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspontja: 195-210 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3340, 3210, 35 1770, 1675, 1620, 1530, 1380, 1040 cm-1. 34. példa 150 ml 6,86 pH-jú foszfát pufferban 3,5 g 7-[2-met- 40 oxi-imino-2-(5-amino-l ,2,4-liadiazol-3-il)-acetamido]-cefalosporánsavat (szín-izomer), 1,1 g pirazin-tiolt és 1,3 g nátrium-hidrogénkarbonátot oldunk, majd 2 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióeíegyet. Ezután jégfürdőben lehűtjük, 10%-os hidrogén-klorid oldattal 45 savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Magnéziumszulfáttal vízmentesítjük az extraktumot, és csökkentett nyomású térben desztillálva 15 mi re töményítjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk, anüután 1,8 g nyers 7-[2-metoxi- 50 imino-2-(5 -amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-ace tamido ] -3 -pirazinil-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. A nyers terméket acetonban oldjuk, az oldatot aktív szénnel kezeljük, majd szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékot vizes nátrium-hidrogénkar- 55 bonát oldatban oldjuk, és 10%-os hidrogén-kloridot adagolva újra kicsapjuk. Ily módon 1,1 g tiszta terméket kapunk. Az előállított vegyidet 170-174 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad. 60 Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530 cm-1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid), 5: 3,52 és 3,70 (2H, AB-kvintett, J = 18Hz), 3,97 (3H, szingulett), 4,05 és 4,57 (2H, AB-kvintett, 65 J = 13Hz). 5,13 (111. dublctt. J-4Hz), 5.80 (11!. 2- dublett, J --4 és 8Hz). 8,12 (211. szingulelí), 8.3 8,6 (311, multiplett), 9,55 (1H, dublctt. J = 8Ilz). 35. pclda 130 ml 6,86 pH-jú foszfát pufferban 3.0 g 7-[2meí oxi-imino-2-(5-amino-I,2,4-tiadiazol-3-it)-acetamido|-cclalosporánsavat (szín-izomer), 1,3 g letrazoloj 1.5-b]-piri riazin-6-tiolt és 1,1 g nátrium-hidrogénkarbonátot oldunk, majd 3 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük a íeakcióelegyet. Jégfiirdőben lehűtjük az eiegyet, majd pH-ját 10%-os hidrogén-klorid oldattal 2-re állítjuk be. Ezután etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium szulfáttal vízmentesítjük az extraktumot, és csökkentett nyomáson desztillálva 15 mi re töményítjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönitjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk, amiután 2,5 g nyers 7-[2-metoxi-ímino-2- (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ii)-acetamidol-3-(tetrazoIo [l,5-b]-piridazin-6-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. A nyers terméket vizes acetonban oldjuk, az oldathoz aktív szénport adunk, majd szúrjuk a szuszpenziót, és a szűrletet szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatban oldjuk, és 10%-os hidrogén-klorid oldat adagolásával újra kicsapjuk a terméket. Ily módon 1,15 g tiszta anyagot kapunk. Az előállított vegyület 175-180 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3400, 3250, 1885,1725,1670,1640,1540 cm-'. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimeíil-szulfoxid), 5: 3,62 és 3,82 (2H, AB-kvintett, J = 18Hz), 3,92 (3H, szingulett), 4,20 és 4,62 (2H, AB-kvintett, J=14Hz), 5,14 ( 1 H, dublett, J =4Hz), 5,80 (lH,2-dublett, J = 4 és 8Hz), 7,72 (1H, dublett, J = 8Hz), 8,10 (2H, szingulett), 8,56 (1H, dublett, J = 8Hz), 9,56 (1H, dublett, J=8Hz). 36. példa 150 ml 6,86 pHjú foszfát-pufferban 3,5 g 7-f2- metoxi-imino-2-{5 -amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]cefalosporánsavat (szín-izomer), 2,45 g l-[2-(N-tercierbutoxi-karbonü-amino-etil]-lH-tetrazol-5-tiolt és 1,3 g nátrium-hidrogénkarbonátot oldunk. 3 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük az eiegyet. Ezután jégfürdőben lehűtjük, etil-acetáttal extraháljuk, 10%-os hidrogénklorid oldattal 2-re állítjuk be a vizes oldat pH-ját, és etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfáttal vízmentesítjük az extraktumot, és csökkentett nyomáson desztillálva 10 ml térfogatra töményítjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk, a mosást dietil-éterrel megismételjük, amikor szárítást követően 2,0 g 7-[2-metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3- il)-acetamido]-3-[l-{2-(N-tercier-butoxi-karbonil-amtno)etil}-lH-tetrazol-5-Ul-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. Az előállított vegyület 200-205 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3300, 1780, 1700,1680,1620,1520 cm-1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szuifoxid), 6: 1,27 (9H, szingulett), 3,28 (211, multiplett), 3,63 (2H, széles szingulett), 3,87 (3H, szingulett), 4,27 (4H, széles szingulett), 5,07 (1H, dublett, J — 411 z), 23
