183008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

mérsékleten 40 percig keverjük A kapott oldatot jeges hűtés közben telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldat (30 ml) és víz (40 ml) oldatához öntjük. A vizes réteget elválasztjuk, etil-acctáttal mossuk, majd a vizes fázishoz etil-acctátot (50 ml) adunk. Az oldatot 107e-os sósavoldattal pH 3-ra állítjuk be és kétszer etil acetátta! extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk és csökkentett nyomáson kis térfogatra bepároljuk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 7-[2-(6-Formamido piridin 2 il) -2metoxi-imino-acetamidoj-3j(l-metil-lH-tettazol-5-il)tiometil-3-cefem-4- karbonsavat (szín-izomer) (873 mg) kapunk Ugyanezt a terméket (125 mg) nyerjük ki az anyalúgból. A teljes kitermelés 999 mg.

IR (infravörös spektrum)

nuJo, / 3280, 1785, 1728, 1673, 1454, 1053 : cm

NMR (mágneses magrezonancia)

ő ppm (DMSO-d6): 3,26; 3,76 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 3,90 (3H, s); 3,94 (3H, s);

4,24, 4,35 (2H, AB q, J=16 Hz);

5,16 (1H, d, J = 5 Hz); 5,85 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz); 7,50 (1H, d, J = 8 Hz);

7,80 (1H, t, J =8 Hz), 8,00 (0.3H, széles s); 6,88 (0,7H, széles d, J=8 Hz);

9,28 (0,7H, széles d, J= 10 Hz); 8,28 (0,3H, széles s); 9,50 (111, széles d, J=8 Hz); 10,7 ( 1 H, m, J = 10 Hz).

(2) N,N-dímetil-formamid (3 ml) és foszforil-kiorid (460 mg) keverékét 37—40 °C-on 30 percig keverjük- Az oldathoz metilén-kloridot (3 ml) és 2(6 formamidopirld)n-2-il)-2-metoxi-imino-ecetsavat (669 mg) adunk -20 °C és -25 °C között, és -10 °C és -15 T között 1 óráig keverjük. 4-Nitro-benzíl-7-amino-3-eefem-4-karboxilát (670 mg) és trime til-szilil-acetamid (2 g) metilénkloriddal (200 ml) készült oldatához -IQ °C és -15 °C között hozzáadjuk a fenti oldatot, majd azonos hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldatot vákuumban csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 4-nitro-benzil-7-[2-(6-formamido-plridln-2-il)-2-metoxl-imino-acetamido]-3-cefem-4-karboxilátot (730 mg) kapunk; olvadáspont 195-200 °C (bomlás).

ÍR : 3350, 3200, 1790, 1725, 1690, 1660 cm"1.

Az 1-li) és (2) példákban leírtakkal lényegében azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket;

(3) 7-[2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-metoxi iminoacctamido]-3-(l ,3,4-tla-diazol-2-íl)-tiometiI-3-cefem-4- ^ karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 167-169 °C (bomlás).

IR n"u£* : 3270, 1780, 1670, 1455, 1370, 1252, 1052 cm 1.

NMR « ppm (DMSO-d4): 3,65; 3,78 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 3,97 (3H, s); 4,30; 4,57 (2H, AB-q, J*= 12 Hz); 5,22 (1H, d, J = 5 Hz); 5,93 (1H, dd, J=5 Hz), 8 Hz); 6,57 (1H, széles d, J = 7 Hz);

7,58 (1H, d, J = 7 Hz); 7,90 (1H, t, J=7 Hz); 9,3-9,8 (2H, m); 9,63 (1H, s); 10,62; 10,70 (1H m).

(4) 7-l2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacctamido]-3-(5-terc-butoxi-karbonil-amino-mctil-),3,4- tia-diazol 2-il)-tiomclil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izoméi), olvadáspont 178-186 °C (bomlás).

ÍR : 3280, 1785, 1720 1660 (széles), 1457,

1255, 1162,1052 cm-1.

NMR Ô ppm (DMSO-d6): 1.40 (9H, s); 3,63; 3,78 (2H, AB-q. J = 18 Hz); 3,98 (311, s);

4.1- 4,7 (4M. m); 5,21 (1H d, J= 4.5 Hz); 5,89 (1H, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz);

6.2- 8,2 (4H, m); 8,33 (0,311, széles s); 9,35 (0,711, széles d, J = 10 Hz);

9,55 (1H, széles d, J = 8 Hz); 10,5—

10.8 (1H, ni).

(5) 7-[2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamidoj-cefalosporánsav (szín-izomer), olvadáspont 191-193 °C (bomlás).

ÍR vTM»1 : 3250, 1780, 1725, 1665, 1240, 1053 cm 1.

NMR ő ppm (DMSO-d6): 2,03 (3H, s); 3,53; 3,62 (2H, AB q, J= 17 Hz); 3,97 (3H, s); 4,70; 5,02 (2H, AB q, J=13 Hz); 5,(8 (lH,d, J = 5 Hz); 5,88 (lH,dd, J*5 Hz); 8 Hz), 6,90 (111, széles d, J = 7 Hz);

7.53 (1H, d, J =7 Hz); 7,82 (1H. t, J =7 Hz); 9,3 (1H, széles d, J-9 Hz);

9.54 (1H, d, J=8 Hz); 10,6 (Hl, m).

(6) n-Nitro-benzil-7-í2-(6-formamido-piridin-2-i!)-2- metoxi-imino-acetamido]-3-klór-3-cefem 4-karboxilát (szín-izomer), olvadáspont 162-168 °C (bomlás).

IR vmSx - 3200, 1780, 1735, 1690 1660, 1040

cm 1.

NMR Ő ppm (DMSO-ds); 3,70; 4,10 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 3,93 (3H, s); 5,32 (111, d, J = 5 Hz); 5,45 (2H, s); 5,97 (JH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz); 6,9 (1H, m); 7,50 (1H, d, J =8 Hz); 7,57 (2H, d, J = 8 Hz);

7,83 (1H, m); 8,26 (2H, d, J = 8 Hz);

9,30 (1H, m); 9,69 (tJH, d, J = 8 Hz);

10,70 (lH,m).

(7) 4-Nitro-benzil-7-[2-(6-formamido-piridin-2-iI)-2- metoxi-imino-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4-karboxilát.

ÍR : 3700-3000, 1780, 1710-1640, 1050, 1010,640 cm"1.

NMR Ô ppm (DMSO-d6); 3,7 (2H, széles s); 3,84 (3H, s); 3,99 (3H, s); 5,25 (iH, d, J=5 Hz); 5,36 (2H, s); 5,77 (1H. dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,9 (1H, m); 7,52 (1H,

d, J = 8 Hz); 7,67 (2H, d, J = 8 Hz);

7.8 (1H, m); 8,22 (2H, d, J = 8 Hz);

9,3 (1H, m); 9,52 (1H, d, J = 8 Hz);

10,7 (lH,m).

(8) Benzhidril-7-[2-(6-formamído-píridin-2-il)-2-metoxi-imino-ace tamido] -7-metoxi-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer), olvadáspont 145-150 °C (bomlás).

ÍR : 3230,1780, 1725,1680 cm"1.

NMR 6 ppm (aceton-d6): 3,59 (3H, s); 3,63; 3,73 (2H, AB-q, J= 18 Hz); 3,83 (3H, s);

3,96 (3H, s); 4,23; 4,43 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 5,10 (1H, s); 6,86 (1H, s);

7,16-7,80 (13H,m).

(9) 7-[2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoace tamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 198—202 °C (bomlás).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9