183008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
tartoznak a szervetlen bázissal képezett sók, mint alkálifémsók (például nátrium- vagy káliumsó), alkáliföldfernsók (például kalcium- vagy magnéziumsó), szerves bázissal, mint trimetil-aminnal, trietil-amrnnal képezett sók, savaddíciós sók (például hidroklorid) és hasonlók. A reakciót általában szokványos oldószerben, mint vízben, acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, benzolban, metilén-kloridban, etilén-kloridban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, N,N-dimetiI-formamidbait, piridinben vagy bármely más olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja károsan a reakciót. Ezen oldószerek közül a hidrofil oldószereket vizes keverék formájában használhatjuk. A reakciót szokásosan hűtés közben hajtjuk végre. Ha a III általános képletű karbonsavat szabad sav vagy $ó alakjában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen kondenzátószer, mint karbodiimidvegyúlet (például N,N- dtciklobexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N'-morfolino-etilkarbodiimid, N-cikfohexil-N'-(4-dietil-amlho cjklohexil)kaabodtimid, N.N-díetil-karbodiimid, N,N'-diizopropilkarbodiimid, N-etil-N'-(3-dimettl-amino-propil)-karbodiirnid, keténimin-vegyület (például N,N'-karbonil-bisz(2- rtfetil-imidátol). pentamettlén-ketén-N-ciklohexil-imin, difenÍÍ-ke(én-N-eikfohexiNfntn); olefin- vagy acetilén étérvegyőietek (például etmi acetiíén), beta-klór-vínil-etilétór, N-hídroxi-benzo-fHazol-származék szulfonsav-észtere (például l-jd-kfóí-benzolszuffoniloxibó-klór-lH- benzo-triazd), foszforvegyület (például trialkil-foszfit, etB-poli foszfát, izopropílpolifoszfát, fószforil-k lórid, fos^for-trikíorid, trifenit-foszfin), szulfurtl-(di)klorid, oxaSí-kforid, N-etil-benzizoxazoliumsó, N-etil-5-fenilizoxáíot’um-3-szulfonát; amidvegyület (mint például dimetÜ-formarnid, dietil-acetamid, N-metil-formamid) és haíogénvegyütet, mint szulfuril-(di)klorid. foszforilkforid, faszgén és hasonlók reagálta tása útján kapott reagens („Vilsmeier reagens”) jelenlétében hajtjuk b) eljárás: Az !b általános képletű oélvegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az la általános képletű vegyületből vagy sójából eltávolítjuk az ammo-védőcsoportot. Az eltávolítás! reakciót szokásos módszerekkel, mint hidrolízissel, redukcióval vagy hasonlóval hajtjuk végre. E módszereket az eltávolitandó védőcsoport fajtájától függően választjuk meg. A hidrolízist sav jelenlétében (a továbbiakban savas hidrolízis), bázis jelenlétében (a továbbiakban lúgos hidrolízis), hidrazin vagy hasonló vegyület jelenlétében hajthatjuk végre. E módszerek közül a savas hidrolízis az egyik általános és előnyös eljárás védőcsoportok, mint szubsztituált vagy szubsztituilatlan alkoxi-karbonil-csoport (például terc-butoxi-karbonfl-, terc-pentil-oxi-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil-csoport), szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkanoilcsoport (például formilcsoport), kisszénatomszámú cikloalkoxi-karbonil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-kisszénatomszámú alkoxi-karbonilcsoport (például benzil-oxi-karbonil-, szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoport), aril-kisszénatomszámú alkilcsoport (például benzil-, tritilcsoport), szubsztituált feníl-tio-, szubsztituált aralkilidén-, szubsztituált alkilidén-, szubsztituált kisszénatomszámú cikloalkilidéncsoport vagy hasonlók eltávolítására. A hidrolízisnél használható alkalmas sav szerves vagy szervetlen sav, például hangyasav, trinuor-ccctsav, ben zolszutfonsav, p-toluolszulfonsav. sósav és hasonló lehet Előnyösen olyan savat használunk, amely a reakeiókcvcrékből szokványos módon, mint csökkentett nyomáson végzett desztillációva! könnyen eltávolítható, így például hangyasavat, trifluor-ecetsavat. sósavat. A reakcióhoz használt savat az eltávolitandó védőcsoport szerint választjuk meg és az eltávolítási reakciót oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek a szokványos szerves oldószerek, víz vagy ezek keverékei. Ha a hidrolízist trifluor ecetsav jelenlété ben hatjuk végre, a reakciót előnyösen anízol jelenlété ben végezzük el. A lúgos hidrolízist például halogén-atkanoil-védőcsoportok (például trifluor acetil-csoport) eliminálására használjuk. Alkalmas bázisok például a szervétjén bázisok, mint alkálifém-hidroxid (példáid nátmrm-hidroxid, káíium-hidroxid), alkáliföldfém-htdroxid (például mag nézium-hídroxid, kalcium-hidroxid), alkálifém-karbonát (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát), aíkálifökifém-karbonát (például magnézium-karbonát, kalcium karbonát), alkálifém-hidrogén-karbonát (például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát), alkáiiföldfém-foszfát (például magnézium-foszfát, kai cium-foszfát), alkálifém-hidrogén-foszfát például dinátrium-hidrogén-foszfát, dikálium-hidrogén-fószfát) vagy' hasonlók, szerves bázisok, mint alkálifém-aoetát (például nátrium-acetát, kálium-acetát), alkálrfém-aíkoxid (például nátríum-metoxid, nátrium-etoxid, nátrium-prop oxid), trialkil-amin (például trimetíl anún, trietil-amjn), pikoHn, N-metil-pirrofidin, N-metil morfofin, lr5-dia-/a biciklo(4.3 0}-5-nonén, 1,4-diaza-bicíkIo{2.2.2)oktán, l,5-diaza-biçiklo{5.4.0Î-5-undecén és fcgsGfelófc. A lúgos hidrolízist gyakran vízben, vagy hidrofil vagy nedvesített szerves oldószerben vagy ezek keverékében hajtjuk vég«. Ilidrazinos hidrolízist szokásosan például szűkein ilvagy ftaloil-védőcsoport eltávolítására használunk A védőcsoportot általában a fent említett vagy más szokást» hidrolízissel távolijuk el. Hatagén-kisszériatomszámú alkoxi-karbonil- vagy S-kiaobl-axi-karixmitvédöcsoportot nehézfémmel, mint rézzel, cinkkel vagy hasonlóval kezelve távoíitunk el. A redukciót általában például hafogén-kfeszsÓRatomszámá alkoxi-karbonil- (például trikfor-e toxj-karb’.nilcsoport), szubsztituált vagy szubsztituálatlan araik oxikarbonil- (például benzil-oxi-karbonil-, szubsztituált Irenzií-oxirkairbonil-csoport), í-piridil-metoxi-karbonil-, benzil-védőcsoport eltávolítására használjuk. A redukciót például alkálifém-bór-hidriddei (például nátriumbór-htdrid) vagy hasonlóval hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, az eltávolitandó védőcsoport és a használt módszer szerint választjuk meg. A reakciót előnyösen kíméletes körülmények között, így hűtés közben, környezeti hőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben hajtjuk végre. c) eljárás: Az Id általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az 1c általános képletű vegyületbó'l vagy ennek sójából eltávolítjuk az Rj általános képletű csoport amino-védőcsoportját. A reakciót szokásos módszerekkel, így hidrolízissel, redukcióval és hasonló eljárásokkal hajtjuk végre A hidrolízis és a redukció módja, valamint a reakció körui-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
