183008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

1

183 008

2

maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot aktív szénnel kezeljük, 10%-os sósavoldattal pH 1-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klprid-oldatta! mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtve a fenti céfvegyületet kapjuk (0,73 g), teljes kitermelés 1,36 g, olvadáspont 180-182 °C (bomlás).

ÍR pgt': 3300-2400 (többszörös), 1750, 1670, 1590, 1573, 1408, 1240, 1048 cm-1.

NMRÔ ppm (DMSO-d6): 4,00 (311, s); 7,47 (1H, d, J = 5 Hz); 8,60 (1H d, J=5 Hz); 9,23 (1H, d, J=10 Hz); 11,02 (111, széles d, J = 10Hz).

3. preparálás

Keverés közben, szobahőmérsékleten In nátriumhWroxid-oldatot (8,5 ml) adunk etil-2-(6-formamidopíridin-2-il)-gfioxilát (1,9 g) e tanol os (30 ml) oldatához és a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldathoz etoxíl-amin-hídroklorídot (912 mg) adunk és szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és etil-acetátot és vizes nátriumhidrogén-karbonát-GÍdaíot adunk a maradékhoz. A vizes réteget elválasztjuk és az oldathoz etil-acetátot adunk- 10%-os sósavoídattal az oldat pH-ját 1-re állítjuk be. Az etil-acetatos réteget elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomásom bepároljuk. A maradékot dietíl-éter/petroléter eteggyel eldörzsölve

2-(6-formaniido-|midin-2-íl)-2-etoxi-imíno-ecctsavat (920 mg) kapunk, olvadáspont 155-156 °C(bomlás).

IR «'5È?*: 3250,1740,1650 cm-1.

NMRS ppm (DMSO d*): 1,3 (3H, t, J=7 Hz); 4,3 (2H, q, J=7 Hz); 6,8-8,2 (3H, m);

9,4 (1H, széles d); 10,5 (1H, széles d).

I. ...

4. preparálás

(1) Hangyasav (20 g) és ecetsavanhidrid (41,3 g) elegyét 30 percig 50 °C-on keverjük, környezeti hőmérsékleten hozzáadunk metil-4-amíno-2-píridin-karboxilátot (11 g), majd a keveréket 2 óráig 70-75 °C-on keverjük. A reakciókeverékből az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etanolból (160 ml) átkristályosítva metil-4- formamido-2-piridin-karboxitátot (8,3 g) kapunk halványsárga por alakjában; olvadáspont 185-186 °C.

IR 3200-3300, 1690, 1675, 1585, 1570,

1495, 1420, 1260,990, 860, 840 cm-1.

(2) Metfl-4-formamido-2-piri<Hn-karboxüát (9,9 g), metil-metil-tiometil-szulfoxid (6,82 g) és N,N-dimetU- formatttíd (200 ml) keverékéhez keverd közben, 10°C-on 50%-os nátrium-hldroxid-oldatot (7,92 g) adunk és a keverést 45 °C-on 10,5 óráig folytatjuk. A reakciókeverékből az N,H-dlmetU-formamidot eltávolítjuk és a maradékhoz hideg etü-acetát/hígftott sósavoldat elegyet adunk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és a visszamaradó tizes réteget tovább extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatot vizes nátrium-kiortd-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot (6,0 g) etil-acetát/dietil-éter eleggyel mossuk, szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 4-Formamido-2-(2-metán$zulfinil-2-metil-tioacetilj-piridint (1,96 g) kapunk barnássárga por alakjában; olvadáspont 132-132,5 °C. A szűrlet bepárlása után a csapadékot szűréssel összegyűjtve, dietil-éterrel 32

mosva és szárítva a fenti vegyület további mennyiségéi (1,11 g) állítjuk elő. összes kitermelés: 3,07 g.

ÍR u

3200-3225, 1680, 1580, 1290, 1170, 1020,845 cm 1.

(3) Ecetsavanhidrid (14 ml) és hangyasav (136 ml) elegyét 10 percig 40-50 °C-on keverjük, 4-formamido-2-(2-metánszulfinil-2-metil-tioacetil)-piridint (3,7 g) adunk hozzá, majd a keverést 65 °C-on 30 percig folytatjuk. A keverékhez nátrium-peijodátot (0,872 g) adunk és a keveréket 15 percig keverjük. A reakciókeverékből az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk.. Az oldatot egymás után vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel mossuk, szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk.

5- metil-2-(4-formaniido-piridin-2-il)-tioglioxilátot (1,96 g) kapunk halványsárga por alakjában; olvadáspont 145— 148 °C.

IR v"®1: 3150-3300, 1690, 1670, 1585, 1570, 1500, 1420, 1265, 990, 860, 835, 745 cm 1.

(4) S-metil-2-(4-formamido-piridin-2-il)-tiogUoxílát (1,07 g), metanol (20 ml) és In vizes nátrium-hidroxidoldat (5,7 ml) keverékét környezeti hőmérsékleten 50 percig keverve 2-(4-formamido-piridin-2-Ü)-gJioxilsavat tartalmazó oldatot kapunk. Az oldathoz O-metillödroxil-amin-hidrokloridot (438 mg) adunk és a keveréket környezeti hőmérsékleten 1 óráig keveijük. A reakciókeverékből az oldószert eltávolítjuk, a maradékhoz vizet (5 ml) adunk, a keveréket etil-acetáttal mossuk és a vizet ledesztilláljuk. Az üledékben visszamaradó vizet etanolial és benzollal azeotróposan le pároljuk. 2-(4- Formamido-piridin-2-il)-2-metox!-imino-ecetsavat (színizomer) (960 mg) kapunk halványbama por alakjában.

NMR S ppm (DMSO-d6 + D20): 3,93 (3H, s); 7,6 (1H, széles s); 8,1 (1H, széles s); 8,55 (1H, széles s); 8,45 (1H, széles s).

5. preparálás

(1) Hangyasav (559,3 g) és ecetsav (1033,4 g) elegyét 30 percig 40-50 °C-on keveijük és 40 °C-on metil-6- amino-2-piridin-karboxilátot (616 g) adunk hozzá, m4d a keveréket 1 óráig 80 °C-on keverjük. A reakciókeverékből az oWószért eltávolítjuk, a maradékot benzol/n-hexán elegyben oldjuk és szűrjük. A csapadékot benzolból (2 liter) átkrisíályosítva metil-6-formamido-2-piridin-karboxilátot (6473 g) kapunk; olvadáspont 134-136 °C.

Elemi analízis:

C N H

Számított 53,33 4,48 15,55

Talált 53,37 4,40 15,58

IR v "Jÿ“* : 3200,1740,1700 cm-1.

(2) Me til-6-formán-1 do-2-piridin-karboxilát (435,7 g), metil-meti-tiometil-szulfoxid (300 g) és N,N-dimetilformamid (2,2 liter) keverékéhez keverés és jeges hűtés közben 50%-os nátrium-hldrid-oldatot (348 g) adunk és a keveréket 30 percig környezeti hőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez Jeges hűtés közben benzolt (4,4 liter) adunk és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A csapadékot metilén-klorid (3 liter), jég (2 kg) és tömény sósavoldat (730 ml) keverékéhez adjuk. Nátriumhidrogén-karbonáttal a keverék pH-ját 7-re állítjuk be,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65