183008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

183 008

A 7-(2-(4-amino-pirimrdin-2-il)-2-metoxi-irnino-acetarnido] -3- {I -(2-terc-butoxi-karbonil-amino-et il)-111-tet raz0Í-5-rJ)-lioinetil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer) fizikai állandói :

NMR 6 ppm (DMSO d6 + DjO): 1,66 (9H, s): 3,0-3,7 (2H, m); 3,7 (2H, m); 4,12 (3H, s);

4,4 (4H, m); 5,19 (1H, d, J = 5 Hz);

5,86 (!H, d, J = 5 Hz); 6,90 (1H, d, J = 7 Hz); 8,23 (1H, d, J = 7 Hz).

20. példa

7-[2-(4-AnBW)-pirimidin-2-il)-2-meloxi-imino-acetamido] -3- [ 1 (2-anvino-etil)-1 H-teUazol-5 -il)-tiometil-3- çefem-4-karbonsavat (szín-izomer) állítunk elő a 19. példa célvegyülctéből a 3. példában leírt eljárás segítségével; olvadáspont 183-195 °C (bomlás).

Kiindulási vegyuletek előállítása

1. preparálás

(1) 15 %-os n-hexános n-butil-lítíum-oldatát (636 g)

6-amino-2-metii-piridin (64,8 g) tetrahidrofuránnal (500 ml) készült oldatához adjuk —20 °C és —30 °C között, 1 óra alatt és —8°C és —10 °C közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldathoz 40 perc alatt, — 15°C és —5 °C között trimetil-szilil-kloridot (161,7 g) adunk és a kapott oldatot éjszakán át szobahőmérsÁleten ke vetjük. Az oldatot szilikagélt (180 g) tartalmazó oszlopon átszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot frakciónál! áesztfflációval tisztítva 6-{N,N-bisz(trímetil-sziíil)-aminoí-2-metil-piridint (117,6g) kapunk, forráspontja 95-97 °Cf5-6 Hgmm.

NMR Ő pprn (CC1„): 0,13 (18H, s); 2,35 (3H, s);

6,43 (1H, d, J=8 Hz); 6,60 (1H, d, J=8 Hz); 7,25(lH,t,J=8 Hz).

(2) 15%-os n-hexános n-butil-lítium-oidatot (338,6 g) cscppenként, —20 °C és —30 °C között, 1 óra alatt

6-fN,N-bisz-(trimeta-sziHl)-amjno]-2-metjl-piridin (100 g) vízmentes tetrahidrofuránnal (300 ml) készült oldatához adjuk és az oldatot 20-23 °C-on 1 óráig keverjük. Az oldatot kis részletekben, keverés közben darált szárazjéghez (1 kg) adjuk és keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldatból a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk és abszolút etanolt (1 liter) adunk a maradékhoz. 30 %-os etanolos sósavoldatot (660 ml) csepegtetünk az oldathoz -5 °C és -10 °C között, majd hidrogén-klorid-gázt vezetünk bele 0-5 °C-on 30 percig és az oldatot 10 °C-on éjszakán át keverjük. Az oldatból az etanolt lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és háromszor etil-acetáttal mossuk. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal pH 7-8-ra állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket (54 g) szilikagélen (1 kg) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként etil-acetát/benzol elegyet használunk. 2-(6-Amino-piridin-2-il)-acetátot (30,2 g) kapunk, olvadáspont 66-68 °C.

IR ujj,"*»1: 3430, 3340, 3200, 1730, 1645, 1480, 1190 cm *.

NMR 6 ppm (CDCI3): 1,25 (3H, t, J=6 Hz); 3,67 (2H, s); 4,20 (2H, q, J=6 Hz); 5,33

(2H, széles s); 6,43 (111. d, J=8 Hz);

6,62 (1H, d, J = 8 Hz); 7,40 (1H. t, J=8 Hz).

(3) Ecetsavanhidridet (16,6 ml) 98%-.os hangya- 5 savval (7,32 ml) elegyítünk szobahőmérsékleten és

50- 66 °C-on 30 percig keverjük. Az oldatot 20 23 “Cion, 30 perc alatt etil-2-(6-amino-piridin-2-il)-acctál (26,5 g) etil-acetáttal (250 ml) készült oldatához csepegtetjük és a fenti hőmérsékleten 1 óráig keverjük. Az 10 oldathoz hideg vizet adunk és alaposan összerázzuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Etil 2-(6-formamido-piridín-2-il)-acetatot (28 g) kapunk, olvadáspont 35-38 °C.

15 ÍR r'ínax' ; 3250, 3100, 1738, 1690, 1580, 1460, 1305,1277 cm-1.

NMR Ő pprn (DMSO-d6); 1,17 (3H, t, J=8 Hz);

3,75 (2H, s); 4,08 (2H, q, J=8 Hz);

6,85 (0,5H, széles d, J=8 Hz); 7,95 20 (0,5H, széles s); 7,08 (1H, d, J=8 Hz);

7,73 (1H, t, J=8 Hz); 8,33 (0,5H, széles s); 9,25 (0,5H, széles d); 10,58 (1H, széles s).

(4) Etil-2-(6-Formamido-piridin-2-il)-acetát (26 g) 25 dioxánnal (260 ml) készült oldatához szelén-dioxidot

(16,65 g) adunk kis részletekben. 85-90 °C-on, 1 óra alatt, majd a fenti hőmérsékleten 1 óráig keverjük. Az oldat lehűtése után a dioxános réteget elválasztjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-ace- 30 tátban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve etil-2-(formamido-piridin-2-il)-glioxilátot (14,3 g) kapunk, olvadáspont 124-126 °C. t,

35 IR 3220, 3100, 1737, 1720, 1690, 1273,

1233 cm 1.

NMR S pprn (DMSO-dé): 1,34 (3H, t, J=8 Hz);

4,44 (2H, q, J=8 Hz), 7,33 (0,65H, széles s); 7,8-8,2 (0,35H), 7,84 (1H, d, 40 J=8 Hz); 8,09 (1H, t, J=8 Hz); 8,44

(0,35H, széles s); 9,22 (0,65H, széles s);

_____10,85 (111, széless).

(5) 2n nátrlum-hidroxid-pldatot [oldószer : víz (1 rész) + etanol (4 rész)] (14,87 ml) szobahőmérsékleten

45 eti!-2-(6-formamido-piridin-2-Íl)-glioxilát (6,0 g) etanollal (180 ml) készült oldatához adunk és a fenti hőmérsékleten 20 percig keverjük. Az oldathoz metoxi-aminhidrokloridot (2,71 g) adunk, szobahőmérsékleten 1,5 óráig keveijük és csökkentett nyomáson kis térfogatra 50 bepároljuk. A csapadékot szűréssel Összegyűjtjük, etilacetáttal és vízzel mossuk, metanolban oldjuk, majd aktív szénnel kezeljük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtve 2-(6- formamido-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-ecetsavat (3,63 g) 55 kapunk, olvadáspont 170-171 °C (bomlás).

IR ugg?: 3230, 3132, 1745, 1680, 1575, 1450, 1320, 1208, 1032 cm'1.

NMR 6 pprn (DMSO-d6): 3,70 (3H, s); 6,90 (0,6H, széles d); 7,9 (0,4H, széles s); 7,10 (1H, 60 d, J=8 Hz); 7,75 (1H, t, J=8 Hz); 8,38

(0,4H, széles s); 9,25 (0,6H, széles d);

10,58 (1H, széles d).

(6) Etil-2-(6-formamido-piridin-2-il)-acetát (4,4 g) etanolos (44 ml) oldatához 18-20 °C-on, 30 perc alatt

65 2n nátrium-hidroxid-oldatot [oldószer ; víz (1 rész)+

30