183008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

1

183 008

2

IR I'mix': 3400,1780.1720.1670cm 1.

(40) 7-[2-(2-Amino-piriinidin-4il)-2rnetoxi-iminoacetamido]-3-(l-metil-lH-telrazol-5-i))-tiometil-3-cefem-4-karbonsav.

1R i/SHf®1: 3440, 3320, 1790, 1693, 1660, 1630, 1525, 1043 cm 1.

(41) 7-i2-(6-Amino-piridin-2-il)-2~eloxi-imino-acetamidoj-3(1-metil-lH-tetrazol-5-iJ)tiometil-3-cefem-4-karbonäav (szín-izomer).

IR V mii'1 ■ 3380, 3240, 1780, 1670 cm“1.

(42) 7-[2-(6-Amino-piridîn-2-îl)-2-metoxi-imino-acetaniídol-cefalosporánsav (szín-izomer).

ÍR v

fïîïjoî .

3350-3220, 1780, 1380, 1040 cm 1.

1740, 1680 1655,

5

10

15

10. példa

Tömény sósavoJdatol (0,36 ml) adunk 7-[2-(4-formamídO'pirin)jdín-2-í3)-2-rnetoxi-iniino-acetamido]-3-(lmeíiMlMetrazol .54]'tíomet31)-3-cefem-4-karbonsav 20 ( 1,9 g) metanollal (38 ml) készült oldatához és a keveréket környezeti hőmérsékleten 5,5 óráig keverjük. A reakciókevercket bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és efil-acetátía! mossuk. Az etil-acetátot a vizes oldatból ledesztilláljuk és a vizes oldatot oszlopkromatográfiával 25 tisztítjuk makropórusos, nem-ionos adszorpciós gyantán („Diaion HP-2Q”, Mitsubishi Chemical Industries Ltd.)

(110 ml). Az eluálást vízzel (400 ml), 10%-os vizes metanollal (100 ml), 20%-os vizes metanollal (200 ml) és 30%-os vizes metanollal (2 liter) hajtjuk végre, majd a 30 kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük.

Az egyesített frakciókat csökkentett nyomáson szárazra párolva poralakú 7-[2-(4 amino-pirimidin-2-il)-2-nietoxiimino-acetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3- cefem-4-karbonsavat kapunk (szín- és anti-izomer keve- 35 réke) (1,0 g), olvadáspont 150- 160 °C (bomlás).

IR r'max': 3380, 3220, 1780, 1620-1700, 1240,

1040 cm 1.

NMR 6 ppm (DMSO-dé): 3,72 (2H, széles s); 3,98

(6H, s); 4,34 (2H, széles s); 5,08 (1H, 40 d, J=4 Hz); 5,15 (1H, d, J=4 Hz);«

5,60-6,00 (1H, m); 6,45 (1H, d, J=6 Hz); 7,00 (2H, m); 8,12 (1H, d, J=6 Hz); 8,87 (1H, d, J=8 Hz); 9,43 (1H, d, J=8 Hz). 45

11. példa

Tömény sósavoldatot (0,31 ml) adunk 7-{2-alHl-oxiimino-2-(6-formamido-piridin'2-il)-acetamido]-3-(l-metil- 50 1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer) (1,75 g) metanollal (7 ml) készült oldatához és a keveréket környezeti hőmérsékleten 30 percig keverjük.

A reakciókeverékből a metanolt ledesztilláljuk és a visszamaradó vizes oldatot vízzel (80 ml) hígítjuk, majd 55 vizes nátnuin-hidrogén-karbonát-oldattal pH 2-3-ra illítjuk be. A vizes oldatot kromatográfiás oszlopon nakrópórusos, nemionos adszorpciós gyantán („Diaion HP-20”, Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (50 ml) tisztítjuk. Az oszlopot vízzel (1 liter) mossuk, majd 60 50%-os vizes metanollal (1 liter) eluáljuk és a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük- Az egyesített frakciókból a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a vizes oldatot liofilizálva 7-{2-aIlil-oxiimino-2-(6-amino-piridin-2-il)-acetamido j -3(1 -metil-1 H- 65

20

tetrazol-5-il-tiometi!)-3-cefem 4-karbonsavat (szín-izomer) (1,13 g) kanunk; olvadáspont 149 151 °C (bomlás).

ÍR v max : 3380, 3310, 1780, 1670, ] 620 cm-’.

NMR 5 ppm (DMSO-d6): 3,70 (2H, széles s); 3,93 (3H, s); 4,33 (2H, széles s): 4,67 (211, d. ) =5 Hz); 5,17-5,57 (2H, m); 5.10 (111, d, J = 5 Hz); 5,80 (1H, dd. J-5 Hz, 9 Hz); 5,83 6,27 (1H, m); 6,50 (1H, d, J = 8 Hz); 6,90 (111, d, J = 8 Hz);

7,43 (1H, t, J =8 Hz); 9,47 (1H, d, 1=9 Hz).

12. példa

Tömény sósavoldatot (0,43 ml) adunk 7-[2-(6-formamido-piridm-2-il)-2-propargil-oxi-imino-acetamido]-3-(lmetil lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (színizomer) (2,35 g) metanollal (15 ml) készült oldatához és a keveréket környezeti hőmérsékleten 30 percig keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó vizes oldatot vízzel (100 ml) hígítjuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldaüai pH 2-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-propafgil-oxi-imino-acetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (1,05 g) kapunk, olvadáspont 163—165 °C (bomlás).

ÍR ‘'mix': 3270, 1765, 1690, 1665, 1620, 1580, 1530 cm 1.

NMR 6 ppm (DMSO-d6): 3,49 (1H, t, J=2 Hz);

3,62; 3,76 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 3,90 (3H, s); 4,26; 4,34 (2H, AB-q, J=13 Hz); 4,76 (2H, d, J = 2 Hz); 5,12 (1H d, J=5 Hz); 5,80 (ÍH, dd, J = 5 Hz, 9 Hz);

6,52 (1H, d, J = 8 Hz): 6,88 (1H, d, J=8 Hz); 7,42 (1H, t, J=8 Hz); 9,54 (1H, d, J=9 Hz).

13. példa

(1) Tömény sósavoldatot (242 mg) adunk 7-[2-(6- klór 2 formamido-pirimidin-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido ) -3-( 1 -metil-1 H-tetrazoI-5-il-tiometil)-3-cefem-4- karbonsav (1,2 g) metanollal (12 ml) készült oldatához és a keveréket környezeti hőmérsékleten 5 óráig keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a kapott habos maradékot etil-éterrel elporítjuk. E port (1,1 g) metanolban (6 ml) oldjuk és etil-éterhez (50 ml) csepegtetjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 7-[2-(2-Amino-6-klór-pirimidin-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-metil-l H-tetrazol-5-il-tiometü)-3-cefem-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk (0,95 g).

IR 3100-3300, 1785, 1660, 1390, 1050

cm 1.

NMR 5 ppm (DMSO-d*): 3,75 (2H, m); 3,95 (3H, s);

4,00 (3H, s); 4,24; 4,40 (2H, AB-q, J = 14 Hz); 5,18 (1H, d, J-4,5 Hz);

5,79 (1H, dd, J=4,5 Hz, 8,0 Hz); 6,28 (1H, s); 8,00-10,00 (2H, széles s);

9,96 (1H, d, J=8 Hz).

A következő vegyületeket a 10. és a 13 (1) példákban leirt módon állítjuk elő;

(2) 7- [ 2 (4-Amino-piridin-2-il)-2-me toxi-ímino-ace t - amido] -341 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 163-167 °C (bomlás).