183000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású kortikoid-21-szulfopropionátok és sóik előállítására
1 183 000 2 (bomlás közben), [a]^5 = +92° (metanol). Ultraibolya spektrumadatok: e244 = 10 700 (metanol). 24. példa A) 495 mg 9-fluor-l lß,17a,21-trihidroxi-D-homo-l,4- pregnadién-3,20-diont az 1. A) példában megadott körülmények között 9-fluor-l lß,17a-dihidroxi-21-(3-s ;ulfopropioniloxi)-D-homo-l ,4-pregnadién-3,20-dionná alaki tunk át. Kitermelés: 440 mg. B) 440 mg 9-fluor-l lß,17a-dihidroxi-21-(3-szulfo-propioniloxi)-D-homo-1,4-pregnadién-3,20-diont az 1. B) példában megadott körülmények között nátriumsóvá alakítunk át. Kitermelés: 370 mg. Olvadáspont: 235-283 °C (bomlás közben), j«]pS = +91° (metanol). Ultraibolya spektrumadatok: e2 40 = 13 400 (metanol). 25. példa A) 500 mg 6-klór-l lßl7,21-trihidroxi-l,4,6-pregnatrién-3,20-diont az 1. A) példában leírt körülmények között 6-klór-l lß,17-dihidroxi-21-(3-szulfo-propioniloxi)-l ,4,6-pregnatrién-3,20-dionná alakítunk át. Kitermelés: 380 mg. B) 380 mg 6-klör-llß,l7-dihidroxi-21-(3-szulfo-propíoniloxi)-l ,4,6-pregnatrién-3,20-diont az 1. B) példában megadott körülmények között nátriumsóvá alakítunk át. Kitermelés: 350 mg. Olvadáspont: 190-240 °C (bomlás közben). [a|^5 = 4-48° (metanol). Ultraibolya spektrumadatok : e2 21 " 9100, e2 5 5 = 8,100 , e2 9 g — 8000 ( metanol). 26. példa A) 10 g 6-klór-l7-hidroxi-la,2a-metilén-4,6-pregnadién-3,20-dion 75 ml metanollal és 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 15 g kalcium-oxiddal és 500 mg azo-izobutironitrillel elegyítjük. Néhány ml-t hozzácsepegtetünk 10 g jód 50 ml tetrahidrofuránnal és 30 ml metanollal készült oldatából. Mintegy 60 perc indukciós idő után elszíntelenedik az oldat, ekkor a maradék jódoldatot 8 óra alatt belecsepegtetjük. A re akcióele gyet 500 ml diklór-metánnal meghígítjuk, a kalcium-oxidot kiszűrjük, és a szűrletet nátrium-tioszulfátoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 35 °C-on vákuumban bepároljuk. Így 13 g 6-klór-l7-hidroxi-21 - jód-la,2a-metilén-4,6-pregnadién-3,20-diont kapunk. Ezt 130 ml acetonban és 45 ml ecetsavban oldjuk, 69 ml trietil-aminnal elegyítjük, és 90 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot keverés közben jeges vízbe öntjük, a keletkezett csapadékot elkülönítjük, és szilikagélen kromatografáljuk. 16-20% aceton-pentán-eleggyel 6,1 g 21-acetoxi-6-kIór-17-hidroxi-la,2oi-metilén-4,6- pregnadién-3,20-díont kapunk, amelynek olvadáspontja 224 °C. B) Egy 2 literes Erlenmeyer-lombikban 500 ml 30 percig autoklávban 120°C-on sterilizált tápoldatot, amely 1% kukoricalekvárt, 1% szójalisztet és 0,005% szójaolajat tartalmaz, és pH-ja 6,2-re van beállítva, Curvularia lunata (NRRL 2380) liofilizált kultúrával oltunk be, és 72 óráig 30 °C-on rázóasztalon rázatjuk. Ezzel az előtenyészettel azután egy 20 literes fermentort oltunk be, amely 15 liter 121 °C-on és 1,1 atü nyomáson sterilizált, 1% kukoricalekvárt, 0,5% keményítőcukrot és 0,005% szójaolajat tartalmazó, pH 6,2-re beállított táptalajt tartalmaz. Silicon SH habzásgátló hozzáadása közben 29 °C-on 10 liter/perc 0,7 atü nyomású levegőztetéssel és 220 ford/perc keveréssel fermentálunk 24 órát. A fermentlé 1 literét steril körülmények között 14 liter fentiek szerint sterilizált, 1% kukoricalekvárt, 1,25% szójalisztet és 0,005% szójaolajat tartalmazó táptalajhoz adjuk, és hasonló körülmények között fermentáljuk. 12. óra múlva hozzáadjuk 15 g 21-acetoxi-6- klór-17-hidroxi-la,2a-metilén-4,6-pregnadién-3,20-dion 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és tovább kevertetjük, és levegőztetjük. A fermentor tartalmát 26 óra múlva kétszer 10—10 liter metil-izobutil-ketonnal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat 50 °C-os fürdőről vákuumban bepároljuk. A maradékot metanollal oldjuk, a nem oldódó szilikonolajaf elválasztjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük, és töményítés után kristályosodásra bírjuk. A kiváit kristályos terméket további tisztítás céljából szilikagéllel töltött oszlopon diklórmetári/aceton gradienssel eluálva kromatografáljuk, és utána aceton-diklórmetán-elegyből átkristályosítjuk. így 8,1 g tiszta 6-klór-l lß, 17,21-trihidroxi-la,2a-metilén-4.6- piegnadién-3,20-diont kapunk, amely 271—272 °C- on olvad. Ültraibolya spektrumadatok: e283 = 17 300 (metanol). [a]pS = +273° (metanol). C) 1,09 g 6-klór-l 1/3,17,21-trihidroxi-la,2a-metilén-4.6- piegnadíén-3,20-díont az l. A) példában megadott körülmények között 6-klór-l 1/3,17-dihidroxi-la,2a-metilén-2 l-(3-szulfo-propioniloxi)-4,6-pregnadién-3,20 -dionná alakítunk át. Kitermelés: 620 mg. D) 620 mg 6-klór-ll$,17-dihidroxi-la,2a-metilén-21- (3-sz rlfo-propioniloxi)-4,6-pregnadién-3,20-diont az 1. B) példában megadott körülmények között nátriumsóvá alakítunk. Kitermelés: 260 mg. Olvadáspont: 238— 281 'C (bomlás közben), [a]^5 = +194° (metanol). Ultraibolya spektrumadatok: e2 g 3 = 14 000 (metanol). Galenusi készítmények. 2 7. példa Szemcseppek összetétele: 100 mg 9 - fluor-1 lß,17-dihidroxi-16ß-metil-21-(3-szulfopropioniloxi)-1,4-pregnadién-3,20-dion-nátriumsót, 2 mg benzalkónium-kloridot és 700 mg nátrium-kloridot 100 ml injekciós minőségű vízben oldunk. Az oldatot sterilezzük, és aszeptikus körülmények között letöltjük. 28. példa Fülcseppek összetétele: 0,2 g 6a,9-difluor-llß-hidroxi-16a-metil-21-(3-szulfo-propioniloxi)-l,4-pregnadién-3,20-dion-nátriumsó, 1,5 g kloramfenikol, 98,3 g propán-l,2-diol. 29. példa Orrcseppek összetétele: '25 mg 9 -fluor-1 l/3,17-dihidroxi-16a-metil-2l-(3-szulfopropioniloxi)-l,4-pregnadién-3,20-dion-nátriumsót és 50 mg oxímetazolin-hidrokloridot feloldunk 100 ml kétszer desztillált vízben. Az oldatot sterilizáljuk, és aszeptikus körülmények között letöltjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
