182988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-indol vegyületek előállítására
1 182 988 2 zel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ekkor a cím szerinti vegyület 712 mg-ját kapjuk. Hozam 93%. U. V. (X nm, e): 213, 268, 289, 293, 310. N,R‘H (400 MHz; 5 = OPPM. TMS; J: Hz) 9,50 (x>, 1H) Cj 6 -OH; 8,19 (x> 1H) Na’—H; 7,70 (d, 1H, J = 7,5)C9, H vagy C12 H; 7,19 és 7,14 C10, H és C,,, H; 7,07 (d. J — 7,5) Ci2,H vagy C9, H; 6,43 (x>, 1H) C,H; 6,11 (<° 1H)C12 H; 5,84 (dd, 1H, J14,is ^ 10 Hz és J 3,14 — 4,5 C14H; 5,44 (1H)CIS, H, 5,41 (x> 1H)C7-H; 5,27 (d, 1H, J 14,ls =“ 10 Hz)Ci5H; 4,51 (m,2H)4,32 (d, 1H) és 3,98 (d, 1H): Nb’CH; 3,84 (/> 3H), 3,78 (x> 3H) és 3,69 (/> 3H)Ci ,OCH3, C16C02CH3 és C16, C02CH3 2,62 (/> 3H)NaCH3 ; 2,09 (x> 3H) OCOCH3; 1,06 (t, 3H, J 1S„ 1 s.: 7 Hz) C,g, H és 0,64 (t, 3H, J 1S)i9 — 7 C[sH — S. M.:808, 806, 792 (M - 16) 777, 871, 733, 669, 633, 631, 612,611,610,510,469,282, 222, 200, 193, 144, 136, 135, 122, 121 alapcsúcs 108, 107. b) Az 5’-nov-anhidrovinblasztin (F ) vegyület előállítása Az előbbi Nb’ oxid 345 mg-ját (0,43 mmól) feloldjuk 2 ml vízmentes metílénkloridban. Az oldathoz 0°C-on argon atmoszférában keverés közben hozzáadunk 276 mikroliter (189 mmól) trifluorecetsavanhidridet. A re^kcióelegyet 2 órán át állni hagyjuk 0°C hőmérsékleten, azután szárazra pároljuk. A maradékhoz 8 ml tetrahidrofuránt és 30 ml vizet adunk, egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, azután 50 ml kloroformot adunk hozzá, és nátriumkloriddal telített vízzel mossuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket kromatográfiásan tisztítjuk. A kromatografálást szilíciumdioxid vastag rétegén végezzük. Eluálószerként kloroform és metanol 90 : 10 arányú elegyét használjuk. A legkevésbbé poláros termék az I’ vegyület. Ennek mennyisége 90 mg (27%). [a] = +52,4 (c = 3,24) CHC13, U. V. (X nm e): 215 (36700), 268 (11000), 282 (9500), 293 (7600), 310 (4400). D. C. (X nm, Ae): 312 (+3,4), 305(+3,2). 258(+13,3), 230 (+31,6), 210 (-44,3). NMR1 H (400 MHz; 5 = OPPM. TMS; J: Hz) 8,50 (x> 1H) OH vagy NH: 77,7 (d, 1H, J = 8) NH vagy aromás; 7,15 (m, 4H) aromás: 6,34 (x> 1H)C9H; 6,08 (/> 1H)C12 —H; 5,83 (dd, 1H, J = 3,5 és 9,5) C, 4H; 5,76 (m, 1H)C15’-H 5,37 (x>1H)C17H; 5,25 (d, 1H, J = 9,5) Ci s H; 4,58 (m, Ili) és 4.41 (d, 1H)C6’H és C6,H’; 3,83 (x> 3H); 3,13 (x> 3H); 3,68 (x> 4H) C16C02CH3, CmOCH3, C16,C02CH3 és C21H; 2,69 (x> 3H) Na—CH3; 2,57 (x> 1H), C2H; 2,06 (x> 3H) OCOCH3 ; 1,07 (t, 3H j = 7); 0,70 (t, 3H), J = 7) C, s ,H és CigH. S. M. 794, 792, 748, 656, 598, 522, 480, 450, 436, 331, 282, 240, 222, 210, 165, 152, 144, 136, 135, 122.1. R. (n cm'1 ): 1740,3420. A 275 mg súlyú legpolárosabb terméket összekeverjük 3 ml metanollal, és fölöslegben vett nátriumbórhidriddel redukáljuk. A terméket a fentiekkel azonos módon különítjük el és tisztítjuk. 200 mg A15 ,-dehidroxi-20’-vinkaleukoblasztint (IIP vegyület) kapunk, amelyet újra felhasználunk. A példa szerinti eljárást az A reakcióvázlat szemlélteti. 2. példa a) Anhidrovinblasztin-7-klór-indolenin (IV vegyület) előállítása 330 mg (0,42 mmól) anhidrovinblasztin (IIP vegyület) 10 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához 0 °C-on argon atmoszférában keverés közben hozzáadjuk 76 mg (0,49 mmól) N-klór-benzotriazol 20 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát. 10 perc múlva az oldószert alacsony hőmérsékleten, 15 °C alatt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 72 mg (21%) anhidrovinblasztin-7’-klór-indolenint kapunk, amelyet szilikagél rétegen kromatografálva különítünk el az anhidrovinblasztintól. Eluálószerként kloroform és metilalkohol 95 :5 arányú elegyét használjuk. Az anhidrovinblasztin súlya 140 mg (42%). Ez utóbbi ve gyűl etet és az egyéb melléktermékeket visszavezetjük újbóli felhasználás céljára. A kapott 7’-klór-indolenin jellemzői az alábbiak: IR (CHCls): 3640, 2920, 1745, 1620, 1505, 1465, 1435 cm'1. UV (EtOH) X max. (e): 215 (61000); 255 (21000); 313 nm (12250) (EtOH+H+) X max: 216, 260, 302 nm:indolenin dihidroindol. DC (EtOH) X nm (Ae): 215 (-70): 230 (+35,8); 258 (-2,0); 285 (+6,9): 311 (-5.1); 345 (+14,1). SM csúcsok m/E: 792, 748, 703, 691, 612, 598 (100%) 538, 522, 480, 450, 331, 329, 282, 222, 200, 165, 152, 144, 136, 135, 122, 121,107. NMR1 H (CDC13, 5=0 ppm TMS, 240 MHz): 7,58 (széles s, 1H, mely megfelel a C9— H-nak); 7,3—7,1 (aromás); 5,91 (s, 1H, C12-H); 5,80 (dd, 1H, J^4 = 9 és J3 14 = 3Hz C14 — H) 5,43 (s, 1H, C^ 7 — H); 5,24 (m, 1H,’C1S,-H); 5,05 (d, 1H, J ~ 9Hz, C, 5 - H); 3,78-3,71 és 3,52 (3s, 9H, Cls-OCH3, CJ6- C02CH3 és C,6,-C02CH3); 2,62 (s, 3H, Na-CH3); 2.03 (s, 3H, COCH3); 1,00 (t. 3H, j ~ 7.5 Hz mely megfelel a C[ g,—H-nak) és —0,28 (C18 —H). b) 5'-nor-anhidrovinblasztin (F vegyület) előállítása anlvdrovinblasztin-7-klór-índoleninből Az a) bekezdés szerinti 7’-klór-indolenin 33 mg-jához argon atmoszférában hozzáadjuk 9,0 mg AgBF4 (0,046 mmól) 7 ml 50 : 50 térfogatarányú tetrahidrofurán-víz eleggyel készített oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük 50°C-on, azután lehűtjük és csökkentett nyomáson, 25—30 °C hőmérsékleten betöményítjük. A betöményített oldatot 10 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal hígítjuk fel, azután kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot nátriumszulfáton megszárítjuk és szűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ekkor 30 mg 5’-nor-anhidrovinblasztint kapunk, amely azonos az első példa szerint előállított termékkel. Ezt az eljárást a B reakcióvázlaton szemléltetjük. 3. példa a) A nhidrovinblasztin-12,7-diklór-indolenin előállítása 50 mg (0,063 mmól) anhidrovinblasztin 1,7 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához argon atmoszférában 0 °C-on hozzáadjuk 10,7 mg (0,07 mmói) N-klór-benzotriazol 1,5 ml metilénkloriddal készített olda*át, majd később ugyanennek a reagensnek 11.3 mg-ját adjuk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 45 percig keveijük, azután ugyanúgy dolgozzuk fel, mint az 1. példa a) bekezdésében leírtuk. A terméket szilikagél rétegen végzett kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és metanol 93 :7 arányú elegyét használjuk. Anhidrovinblasztin-12,7’-diklór-indolenint kapunk 45% körüli hozammal. A termék jellemzői az alábbiak: IR (CHC13): 3840, 2920, 1750, 1615, 1465, cm'1. UV (EtOH) X max (e): 223 (35500); 255 (10700); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
