182973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású tienamicin antibiotikumokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 973 2 12. példa Z-2-(2,2-dietil-ciklopropán-karboxamido)-2-buténsav előállítása 2.3 g 2-ketovajsav, 2,0 g 2,2-dietil-ciklopropán-karboxamid és 25 ml toluol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 16 óráig melegítjük, és a képződött vizet molekulaszűrővel (4A) töltött, módosított Dean-Starkcsapdával eltávolítjuk. Hűtés hatására nem csapódik ki az anyag. Az elegyhez 25 ml étert adunk, és telítetlen nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat tömény sósavval megsavanyítjuk. A képződött gumiszerű csapadék kristályosodik, ha vízzel trituráljuk. Etilacetátból átkristályosítva 0,31 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 129—130 °C. Az NMR spektrum a feltételezett struktúrát igazolta. Analízis C, 2 H, yNOj számított C: 63,98, H: 8,50, N: 6,22, talált C: 64,01, H: 8,62, N: 6,21. 13. példa 2-1 2.2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-hexánsav előállítása A) lépés: DL-norleucin-t-butil-észter előállítása Az alkalmazott eljárás leírása: R. Roeske, J. Org. Chem. 28. 1251. oldal (1963). Egy 500 ml-es, nyomásálló palackban. 80 ml dioxánba 9.82 g (75 mmól) DL-norleucint szuszpendálunk, majd jégfürdő hőmérsékletén lassan, keverés közben 8 ml tömény kénsavat adunk hozzá. A kapott elegyet szárazjéggel lehűtve 80 ml folyékony i/obutilént adunk hozzá. Az elegyet ezután felmelegedni hagyjuk szobahőmérsékletre, és az eközben beállt nyomáson 23 óráig rázzuk. Miután az izobutilén nagy részét kiengedtük az edényből, az enyhén homályos folyadékot jégfürdőn lehűtjük és a hideg elegyhez 400 ml In nátrium-hidroxidot és 500 ml etilétert adunk. Választótölcsérben összerázzuk. a rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist további 100 ml etiléterrel mossuk. Az. éteres oldatot 150 ml 0.5 n sósavval összerázzuk. A savanyú vizes frakciót 2.5 n nátriumhidroxiddal erősen meglúgosítjuk, majd 250 ml etiléterrel összerázzuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és elővákuumban betöménvítjük. Ezután gőzfürdőn nagy vákuumban tartjuk hosszabb ideig. Végső termék gyanánt 9,04 g tiszta, színtelen olaj marad vissza (kitermelés 657'). Az NMR spektrum csak a dioxán nyomait mutatta ki. A vékonyrétegkromatográfia (9:1 CHCI3- MeOH) csak egyetlen foltot adott. Bl lépés: N-(2,2-dimctiI-cikIopropán-karbonil)-DI.-norleucin-t-butil-cszter előállítása 8,98 g (48 mmól) DL-norleucin-t-butil-észtert és 5.05 g (50 mmól) trietilamint feloldunk 100 ml CfE Cl 2-ben és jégfürdőn való keverés közben, szárítócső alkalmazása mellett, cseppenként (75 perc leforgása alatt) 50 ml CH2C12 -ben oldott 6,39 g (48 mmól) 2,2-dimetil-ciklopropán-karbonil-kloridot (M. Elliot és N. R. James, 1 260 847 lajstromszámű nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint) adunk hozzá. A hozzáadás közben az EtjNHCl kicsapódik, különösen a hozzáadás vége felé. Amint a jég fokozatosan megolvad, az elegy lassan szobahőmérsékletre melegszik fel. 16 óra múlva az elegyet 200 ml 0,5 n sósavval összerázzuk. A CH2C12-frakciót további 200 ml 0,5 n sósavval, majd 2-szer 200 ml 0,5 n nátrium-hidroxiddal és végül 200 ml vízzel mossuk. A CH2Cl2-es frakciót magnézium-szulfáttal szárítjuk, csontszénnel kezeljük és celiten átszűrjük. A szűrletet elővákuumban, majd nagy vákuumban betöményítjük. ' 1,93 g világossárga olajat kapunk (kitermelés 88%). A vékonyréteg-kromatográfia (2:1) hexán-EtOAc) csak egyetlen foltot mutat. Az NMR és IR spektrum a feltételezett képletet igazolta. Néhány napos állás után a fel nem használt anyag átkristályosodott. O.p.: 52—65°C. C) lépés: 2 - ( 2,2-dimetil-eiklopropán-karboxamido)-2-metoxi-hexánsavas t-butil-észter előállítása Az eljárás H. Poisel és V. Schmidt, Chem. Ber. 108 2547 old. (1975) cikkén alapszik. 6,37 g (22,5 mmól) N-(2,2-dimetil-ciklopropán-karbonil)-DL-norleucin-t-butil-észtert feloldunk 35 ml etiléterben, és az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszféra alatt, sötétben 2,69 ml (2,45 g 22.5 mmól) t-butil-hipokloritot adunk hozzá. 15 perc múlva nátrium-metoxid-oldatot adunk hozzá. Ezt úgy készítjük el, hogy 0,52 g (22,6 mmól) nátriumot feloldunk 35 ml metanolban. A keverést tovább folytatjuk szobahőmérsékleten sötétben és N2 atmoszféra alatt. 16.5 óra múlva a kicsapódott nátrium-kloridot leszűtjük. \ szűrletet etiléterrel felhígítjuk, és egymás után 3-szor 50 ml 0,5 n sósavval, 50 ml telített nátrium-karbonáttal is 2-szer 50 ml vízzel mossuk. Az. éteres fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet elővákuumban betöményítjük. A halvány, aranysárga olajszerű maradékot (6,45 g) nagy nyomású folyadékfázisú kromatográfiával elválasztjuk, és izoláljuk, 273 mg. illetőleg 496 mg (2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2- netoxihexánsavas-t-butilészter diasztomereket (az olvadáspontok 114—118 °C és 124 — 125,5 °C), valamint 1,97 g 2-(2,2-diinetil-ciklopropdn-karboxamido)-2-hexánsavas-t-butilésztert (Z izomer) kapunk színtelen olaj formájában. D) lépés : 2-(2,2-dimetil-i ik lopropan-karboxamido j-2-hcxcnsav előállítása 10 ml dietilcterben oldott 0.84 g (3,0 mmól) 2-( 2,2- dimetil-ciklopropán-karbo\amido)-2-hexcnsavas-t-butilésztert vízmentes sósavval telítünk, és szárítócső alatt szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 17 óra múlva az oldatot bepároljuk és a visszamaradó gumit 10 ml telített nátriumhidrogénkarbonátban feloldjuk. Az oldatot további 15 ml 0,5 n sósavval kezeljük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és betöményítjük. Viszkózus olajat kapunk, melyet toluolból átkristályosítunk. 0,32 g fehér kristályt kapunk (kitermelés 477Í). Olvadáspont: 119-122 °C. Vékonyréteg-kromatográfiával (4:1 toluol- AcOH) egyetlen foltot kapunk. Megjegyzés: a 2-(2,2-dimeti]-ciklopropán-karboxamido)-2-metoxi-hexénsavas-tbutilésztert etiléteres oldatban, az előbbihez hasonló körülmények között vízmentes sósavval kezelve, ugyanazt az anyagot kapjuk. 14. példa ( +J-Z-2-( 2,2-dimetil-ciklopropán-karbonilainido j-2-okténsav nátriumsójának előállítása A reagenseket, nevezetesen 7,0 g (+)-2.2-dimetil-ciklopropán-karboxamidot, 14,7 g 2-keto-oktánsavas etilésztert, 50 mg p-toluolszuifonsavat és 100 ml toluolt egy 250 ml-es, háromnyakú lombikba helyezünk, melyet néhány szemcse molekulaszűrőt tartalmazó Dean-Stark 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
