182973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású tienamicin antibiotikumokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 971 2 I. táblázat folytatása Yegvülctek H. általános képletü Dipeptidáz vegyület gátlás 10 4 M-nál Kj (nm) inhibitor R' R-56 CH ,(CH, -(Il 98 0.149 57 CH,(CH, )„(1) 99 0.092 58 CH, tCH, ),il) 96 0.14 59 PtiCH -(1) 98 0.44 60 CH , OtCH, *, (1) 0.28 61 CH,OCH.CH ( 11 98 0.32 62 KH, 1,CCH (1) 0.34 ft 3 (CH,> CHCH Cil, (1) 98 0.15 64 HOOCK'H ), (1) 99 0.048 ft 5 ( 241 11) 0.39 2. pclJa In vivo vizsgálatok A következő in vivo vizsgálatot végeztük egerekkel. 20 g-os. Charles River CD nőstény egerekbe szubkután beinjektáltuk a vizsgált kémiai inhibitort. Két pere múlva intravénásait beadtuk a megfelelő tienamiein dózist. Ezután mértük a vizeletben a tienamicinszintet a beadott dózis százalékában, biológiai vizsgálati módszerrel. Az eredményeket a II táblázat tartalmazza. A két vizsgálandó vegyidet számát az. I. táblázatból vettük. A 7. számú vegyidet 2-izovaler-amido-2-buténsav, a 10. számú vegv idei Z-2-ciklopropi!-karbo\amido-2-buténsav. H. táblázni \ ,‘Ç\ illet l)ózu mg/kg Dózis mg kg \ vi/elelben vegv ulet lienami, m (a la it tioïKiinik ni 50 lu 5 3 "r U) 10 5 3 10 50 Kl 5 ft Kontroli 10 25 30 d. példa A 2-izovaleramido-2-buténsa\ C7-es vegyidet) és a Z-2- ( 2.2-dimetil-eiklopropán-kai bo\amido)-2-buténsavat v izsgaltuk részletesen in vivo, tienamieinnal (IHM) kombinálva. egerekkel. A vizsgálati eljárás hasonló volt mint a 2. példában Az eredményeket a 111. és a IV táblázat tartalmazza. /// táblázat 1 r cgyuii it Jagt >ll J Í f«7 áynJ*' hulélldV i "Vv ve gyűld fun,id u ! 'írna un, iwiek t] Vizeletben rah- / ftifi.rJn ujxtifj egt' n •/. }}t i A beadás módja1 '1 ingűk L' * ,lo/|S \ V lA’ica v! 7 vegyülő 1 1 HM T Wg\ ÜK* 1 IHM talal» 1 MM IV vagy SC lu 30 • 5 SC SC 0.3 Ili 33 SC IV ■> 10 43 SC SC 2 10 47 SC IV 10 10 53 SC SC 50 10 54 SC IV 50 10 5 3 SC SC 80 10 5(> SC SC 100 10 81 — .....la) 20 g Charles River KD, (b) együtt adagolt. nőstény egerek. IV. táblázat Az együtt adagolt Z-2-12,2-dimetH-ciklopropán-karboxainido)-huténsav(-2-es vegyidet) hatása a tienanúcinnek vizeletben történő előfordulására egereknél^1 A beadás módja* 2. vegyület THM 2. mg,'kg dózis vegyület THM A vizeidbe! talált THM _ SC 10 30*5 SC SC 0,1 10 35 se SC 0.3 10 40 SC SC 1 10 46 SC SC 10 10 60 SC SC 10 10 73 (al 20 g Charles River KD, nőstény egerek. (b) együtt .adagolt. 4. példa A tienamiein egész szervezetre kiterjedő antibakteriális hatását körülbelül háromszorosára lehet emelni 2-izova)eramido-2-buténsavval. Ld. V. táblázat. I . táblázat .1: együtt adagolt 2-izovaleramido-2-bittensav hatása a tienamiein szisztémás hatékonyságára a Staphiloeoeeus aureus fertőzés kezelésénél IHM I evedül I I) nnv'kg n.2 Ion mg'kg iHÍllhllen .il * l.i If > 3 példa A dipeplidáz inhibitorok halasának a tanulmányi* zására egy hím vizslát használtunk. A vizsgalat célja annak megállapítása volt, hogy mennyire befolyásolják, az. N-formimidoil-tienamieinnek a vizeletben történő előfordulását. A kontroll kísérletben a kutyának 5 mg kg N-formimidoil-tienamicint adtunk int ni vén. -an. inhibitor nélkül. A második kísérletben az állat úgy nézi az N-formimidoil-tienamicin-adagot kapta, de Z-2-i.v aleramido-2-buténsavat ts kapott 3-szór 20 ntg.kg mei uv i segben. Az első adagot közvetlenül az N-formimtdoiitienanuviu beadása után kapta, a második ad’agot 40 perc múlva, a har radikal pedig öO perc múlva. A harmadik kísérletben csak egyszeri adag Z-2-12.2-dimetil-ciklopropán-k.iibo\amido>-2 buicnsavat (2 mg kg) adtunk a kutyának. közvetlenül az N lörmimidoil-tienaniicininjekcio he.ide-* a el üt Az eredményeket a VI. táblázat tai i.ilma/za Az ólai>1 következő példák a (II) altalános képletü dipeptuiaz inlnbitoiok kémiai előállítási eljárásának közelebbi részleten szemléltetik. 17 táb/,mit 1 vizeletben eléijordtihi X-formintiJni!- tienamiein menny isége, annak intravénás beadása után le mg kg) à ora múlva Előfordulás Vizsgálandó vegyülő! a vizeletben N-lormimdoil-tienaniiein 7,8 Z-2-izovaleramido-2-tnitcnsav 46 Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-k arboxamidj-2-butcnsav 53 5 10 15 20 25 30 35 40 11. Ol i bő 60 65 7
