182973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású tienamicin antibiotikumokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 973 2 boxamido 2-fahéjsav, Z-2-ciklopropán-karboxamido-2- îïéxéndionsav, Z-2-(5-metoxi-3-metilvaleramido)-2-buténs-.v, Z-2-etiltioacetamido-2-buténsav, Z-2-(2,2-diklórcikl .'propán-karboxamido)-2-buténsav, Z-2-(2-etilhexán..inulo)-2-buténsav, Z-2-di-n-propilacetamido-2-buténsav. (IIB) képletű vegyületek: Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-buténsav, (4-)-Z-2-(2,2-dimeti1-ciklopropán-karboxamido)-2-buténsav, Z-2-(2,2-dimeti!-ciklopropán-karboxamido)-2-penténsav, Z-2-(2,2-dimetil - ciklopropán-karboxamido)-2-okténsav, Z-2-(2,2-dimetilciklopropán-karboxamido)-2-hexénsav, Z-2-(2,2-dimetilciklopropán-karboxamido)-2-fahéjsav, Z-2-(2,2-dimetilciklopropán-karboxamido)-5-metoxi-2-penténsav, Z-2- (2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-4,4,4-trifluor-2- buténsav, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-3- (2-klórfenil)-propénsav, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-hexén-dikarbonsav, Z-2-(2-etil-ciklopropán-karboxamido)-2-buténsav, Z-2-(2,2-dietil-ciklopropán-karboxamido)-2-buténsav, Z-2-(2,2-dietil-ciklopropán-karboxamido)-2-penténsav, Z-2-(2-izopropil-2-metilciklopropán-karboxamido)-2-buténsav, Z-2-(2-metil-ciklohexán-karboxamido)-2-buténsav, Z-5-ciano-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-penténsav, Z-5-(N,N- dimetilkarbamoü)-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-penténsav, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-5-metáriszulfonil-2-penténsav, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-5-etoxikarboníl-2-penténsav, Z-2-(2-metil-ciklopropán-karboxamido)-2-buténsav, Z-2-(2,2-dimetíl-ciklopropán-karboxamido)-2-buténsavas-metilészter, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-buténsavas etilészter, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-buténsav 2-dimetil-aminoetil észtere, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-penténsav 3-dietiI-aminopropil észtere, Z-2-(2,3-dimetilciklopropán-karboxamido)-2-buténsav, Z-2-(3,3-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-buténsav, Z-2-(2-spiro-ciklopentén-karboxaniido)-2-buténsav, Z-2-(2-t-butil-3,3-dimetilciklopropán-karboxamido)-2-buténsav, Z-2-(2,2-dimetílciklopropán-karboxamido)-4-metil-2-penténsav, Z-2-(2- t-butil-ciklopropán-karboxamido)-2-buténsav, Z-2-(2-fenil-ciklopropán-karboxamido)-2-buténsav, Z-3-ciklohexil-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-propénsav, Z-5-karboxi-5-(2,2-dimetil-cíklopropán-karboxamido)-4-penténamidin, Z-5-dimetil-anrino-2-(2,2-dimetilciklopropán-karboxamido)-2-penténsav, Z-3-ciklopropíl- 2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-propénsav, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2,5-hexadiénsav, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-4-fenil-2-buténsav, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-6-merkapto-2-hexénsav, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-5-metiltio-2-penténsav, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-5-foszfono-2-penténsav, Z - 2 -(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-hepténsav Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-5-fenil-2- penténsav, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxaniido)-2- nonénsav, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2- decénsav, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2- tridecénsav, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-6-metoxi-2-hexénsav, (és 5-metoxi-2-penténsav), Z-2- (2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-6-metil-2-hepténsav, Z-4-ciklohexil-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-buténsav. (IIC) képletű vegyületek: Z-2-ciklobutil-acetamido-2- buténsav, Z-2-ciklopentil-acetamido-2-buténsav, Z-2-ciklohexil-acetamido-2-buténsav, Z-2-(4-ciklohexil-butiramido)-2-buténsav, Z-2-ciklopropilacetamido-2-buténsav, Z- 2-ciklopropil-acetamido-2-penténsav, Z-2-(3-ciklopentilpropionamido)-2-buténsav, Z-2-(3-ciklohexil-propionamido)-2-buténsav, Z-2-[4:(2-tienil)-butiramido]-2-buténsav, Z-2-(4-fenilbutiramido)-2-buténsav, Z-2-[3-(2-tetrahiirofuril)-propionarnido]-2-buténsav. A felsorolt vegyületek közül a különösen előnyösen alkalmazható származékok példáiként az alábbiakat emelhetjük ki Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-8-trimetilammónium-hidroxid-2-okténsav belső sója, Z - 2-(2,2-diklór-ciklopropán-karboxamido)-8-trimetil-ammőnium-hidroxid-2-okténsav belső sója, Z - 2-(2,2-dímetil-ciklopropán-karboxamido)-8-amidino-2- okténsav, Z - 2 -(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-8-guanídino- 2- akténsav, Z- 2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-8-ureido-2- ok ténsav, Z - 8 -(L-2-amino-2-karboxietiltio)-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-okténsav, Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-okténsav, Z-2-(2,2-diklór-ciklopropán-karboxamido)-2-okténsav. A fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vegyületek sorában adott esetben aszimmetrikus szénatomot tartalmazó vegyületek is lehetnek; ezek esetében a (II) általános képlet fenti meghatározása kiterjed a racém vegyöleteken kívül az optikai antipodjaira is, amely a racém vegyületekből a szokásos rezolválási módszerekkel állíthatók elő. A racém Z-2-(2,2-dimetil-cíkloprapán-karboxamido)-2-akténsav rezolválása esetében az: tapasztaltuk, hogy az S-konfigurációjú jobbra forgató izomer mutat dipeptidáz-gátló aktivitást. A fenti meghatározás szerinti (II) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek az R: helyén 2,2-dimetil-ciklopropil- vagy 2,2-diklór-ciklopropil-csoportot, RJ helyén pedig a láncvégi szénatomon 2-amino- 2-karboxietiltio- vagy kvaterner aminocsoporttal helyettesített 3—7 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak; ezek közül is elsősorban Z-7-(l-amino-2-karboxi-etiltio)- 2-(2,2-dimetil-cilopropán-karboxamido)-2-hep ténsav emelendő ki különösen előnyös dipeptidázinhibitorként. A fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű dipeptidáz-inhibitorok legnagyobbrészt új vegyülelek, amelyek előállítása egy másik találmányi bejelentésünk tárgyát képezi. Ezek a vegyületek előnyösen valamely (III) általános képletű 2-ketosavnak — ahol R3 jelentése megegyezik a (II) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — a kívánt terméknek megfelelő (IV) általános képletű karbonsavamiddal — ahol R2 jelentése megegyezik a (II) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — való közvetlen kondenzációja útján állíthatók elő. A reakciót célszerűen oly módon folytatjuk le, hogy 1 súlyrész amidot 1 súlyrész 2-ketosawal elegyítünk valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például toluolban vagy izovaleriánsav-metilészterben, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3—48 óra, előnyösen 5—24 óra hosszat forraljuk, miközben a képződő vizet azeotropos desztilláció útján folyamatosan eltávolítjuk a reakcióelegyből. A képződött (II) általános képletű reakciótermék a reakcióelegy lehűtésekor általában kiválik kristályos alakban, de a termék vizes bázisoldattal történő extrakció útján is elkülöníthető a reakcióelegyből. A kapott termék azután ismert átkristályosítási módszerekkel tisztítható. Kívánt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
